リスクもメリットもある「女性の閉経に関する遺伝子」を新たに特定

研究者は、女性の閉経年齢に関連する遺伝子を新たに発見しました。
閉経が早いと、2型糖尿病や、骨の健康状態リスクが高い事が知られています。
しかし、閉経が早いと、卵巣がんや乳がんなどのがんのリスクが低い事も分かっています。

Additionally, in mice, they have successfully manipulated several key genes associated with these variants to extend their reproductive lifespan.

参照元：https://www.exeter.ac.uk/news/research/title_870643_en.html
– エクセター大学 University of Exeter.  4 August 2021 –

女性が何歳で閉経するかは、生殖能力にとって重要であり、女性の健康的な加齢にも影響します。

しかし、生殖加齢の研究は科学者にとって困難であり、その基礎となる生物学についての知見は限られていました。

今回、科学者たちは、女性の生殖能力の寿命に影響を与える約300の遺伝子変異を特定しました。

さらに、マウスを用いて、これらの遺伝子変異に関連するいくつかの重要な遺伝子を操作し、女性の生殖寿命を延ばすことに成功しました。

Nature誌に掲載されたこの研究成果は、生殖加齢プロセスに関する知識を大幅に増やすとともに、どの女性が他の女性よりも早く閉経を迎えるかを予測する方法を提供するものです。

過去150年の間に平均寿命が劇的に延びた一方で、ほとんどの女性が自然に閉経する年齢は約50歳と比較的一定しています。

女性は生まれながらにしてすべての卵子を持っていますが、年齢とともに徐々に失われていきます。

卵子のほとんどがなくなると閉経しますが、自然な生殖能力の低下はそれよりもかなり早い段階で起こります。

共同研究者であるコペンハーゲン大学のEva Hoffmann教授は話します。

「卵子の中の損傷したDNAを修復することは、女性が生まれながらにして持っている卵子のプールを確立する上で、また、生涯を通じてどれだけ早く卵子を失うかという点でも、非常に重要であることは明らかです。生殖機能の老化に関わる生物学的プロセスの理解が深まれば、不妊治療の選択肢の改善につながるでしょう。」

今回の研究は、エクセター大学、ケンブリッジ大学MRC疫学ユニット、バルセロナ自治大学バイオテクノロジー・生物医学研究所、コペンハーゲン大学DNRF染色体安定化センターが共同で主導し、180以上の機関の研究者が参加した世界的な共同研究によって実現しました。

今回の発見により、生殖寿命に関連する新たな遺伝子変異が確認され、判明している数は56から290に増えました。

今回の新たな発見は、UK Biobankや23andMeを含む多くの研究で得られた数十万人の女性のデータを解析することで可能になりました。

23andMeのデータは、研究に参加することを希望したお客様から提供されたものです。

大半はヨーロッパ系の女性のデータですが、東アジア系の女性約8万人のデータも調査し、ほぼ同様の結果が得られました。

研究チームは、これらの遺伝子の多くが、DNAの修復プロセスに関連していることを発見しました。

また、これらの遺伝子の多くは、人間の卵子が作られる生前から活動しているだけでなく、一生を通じて活動していることもわかりました。

例えば、DNA修復プロセスを幅広く制御しているCHEK1とCHEK2という2つの細胞周期チェックポイント経路の遺伝子がその例です。

特定の遺伝子（CHEK2）をノックアウトして機能しなくしたり、別の遺伝子（CHEK1）を過剰に発現させてその活性を高めたりすることで、マウスの生殖寿命が約25％延長しました。

マウスの生殖生理は、閉経がないなど、人間とは大きく異なります。

しかし、今回の研究では、CHEK2遺伝子が自然に活性化していない女性についても調べ、正常に活性化している女性よりも平均3.5年遅く閉経することがわかりました。

共同研究者であるバルセロナ自治大学のIgnasi Roig教授は話します。

「損傷したDNAの修復に関わるタンパク質を作り出す2つの遺伝子が、マウスの生殖に関して正反対の働きをすることがわかりました。CHEK1タンパク質を多くもつ雌のマウスは、生まれてくる卵の数が多く、卵が自然になくなるまでに時間がかかるため、生殖寿命が延びる。しかし、第2の遺伝子であるCHEK2も同様の効果を持ち、卵をより長く生存させることができますが、この場合、遺伝子がノックアウトされているため、タンパク質が生成されないことから、CHEK2の活性化が成体マウスの卵死を引き起こす可能性が示唆されます。」

今回の研究で特定された遺伝子は、自然閉経の年齢に影響を与え、また、若くして閉経するリスクの高い女性を予測するのにも利用できます。

共同研究者であるエクセター大学のキャサリン・ルース博士は話します。

「私たちの研究が、女性の将来設計に新たな可能性をもたらすことを期待しています。閉経時期のばらつきの遺伝的原因をより多く発見することで、閉経時期が早まり、自然妊娠が難しくなる女性を予測できるようになることがわかりました。そして、私たちは生まれながらにして遺伝子の変異を持っているので、若い女性にこのようなアドバイスをすることができます。」

また、研究チームは、自然に発生する遺伝子の違いの影響を調べる手法を用いて、閉経が早い場合と遅い場合の健康への影響を調べました。

その結果、遺伝的に閉経が早いと、2型糖尿病のリスクが高まり、骨の健康状態が悪くなり、骨折のリスクが高まることがわかりました。

しかし、閉経が早いと、卵巣がんや乳がんなど、月経中に分泌される性ホルモンの影響を受けやすいがんのリスクが低下することがわかりました。

本論文の共同執筆者であるケンブリッジ大学メディカル・リサーチ・カウンシル（MRC）疫学ユニットのジョン・ペリー博士は話します。

「この研究は非常にエキサイティングです。まだまだ道のりは長いですが、ヒトの遺伝子解析とマウスの研究を組み合わせ、さらにヒトの卵子でこれらの遺伝子がいつオンになるのかを調べることで、ヒトの生殖老化について多くのことがわかるようになりました。また、閉経の時期に関連する健康問題を回避するためのヒントも得られました。」