生存に寄与したヒト成長ホルモン受容体遺伝子（GHRd3）が「大幅に減少」

ヒト成長ホルモン受容体遺伝子（GHRd3）が、資源不足や予測不可能な状況下で人々が生き残るのに役立った可能性があるようです。
しかし過去5万年ほどでこの変異体は普及せず、推定対立遺伝子頻度が85％から15％へと大幅に減少しているようです。

A new study delves into the evolution and function of the human growth hormone receptor gene, and asks what forces in humanity’s past may have driven changes to this vital piece of DNA.

参照元：http://www.buffalo.edu/news/releases/2021/09/030.html
– バッファロー大学 University at Buffalo. September 24, 2021 –

本研究では、ヒト成長ホルモン受容体遺伝子の進化と機能を解明し、人類が過去にどのような力でこの重要なDNAに変化をもたらしたのかを明らかにしました。

その結果、この遺伝子の短縮型（GHRd3と呼ばれる変異体）が、資源が不足していたり、予測不可能な状況下で人々が生き残るのに役立つ可能性があることが、さまざまな手段を用いて示されました。

この研究結果は、9月24日付けのScience Advances誌に掲載されます。

この研究のストーリーは以下の通りです。

GHRd3は、約100～200万年前に出現し、現代人の祖先やネアンデルタール人、デニソワ人では、圧倒的に優勢な遺伝子バージョンであったと考えられます。

バッファロー大学の進化生物学者Omer Gokcumen氏は話します。

「過去5万年ほどの間に、この変異体はあまり普及しなくなり、我々が調査した東アジアの集団では、過去3万年の間にこの変異体の推定対立遺伝子頻度が85％から15％へと大幅に減少しています。」

「そこで疑問が生じます。なぜでしょう？過去に好まれていた変異体が、最近になって進化的に好まれなくなったのか？それとも、複雑化したゲノムの中で、私たちが観察していることは単なる一過性のものなのでしょうか？」

今回の研究では、GHRd3の機能について新たな知見が得られ、このような進化的変化が起きた理由を説明できる可能性があるとともに、このバリアントが栄養ストレスに対処するのに有用であることが示されました。

UB College of Arts and Sciencesの生物科学准教授であるGokcumen博士は続けます。

「このバリアントは、人類の進化のほとんどの時期に見られたような、飢餓の時期に有益であると考えています。最近の人類の歴史においてGHRd3の存在感が薄れていることについては、過去5万年の間に技術や文化が急速に進歩したことで、過去にGHRd3を有利にしていた資源の変動に対する緩衝材ができたのかもしれません。」

ノルウェー生命科学大学のテニュアトラック研究者であり、UBのGokcumen研究室の元ポスドクであるMarie Saitou博士は話します。

「GHRd3は、人類の中で私とあなたの間で変化する非常に一般的な欠失である点が興味深いです。通常、このような重要な基本遺伝子は、ヒトとヒトの間で変化することはなく、他の動物でさえも高度に保存されています。」

今回の研究は、齊藤、UBの生物科学科を卒業して現在はUBのジェイコブス医学・生物医学科で生物医学情報学のポスドクをしているスカイラー・レセンデス博士、UBのジェイコブス医学・生物医学科およびロス眼科研究所の眼科准教授であるシューキアン・ムー医学博士、ゴククメンが中心となって進められました。

今回の研究では、先進的な集団遺伝学の手法とマウスモデルを用いた研究を統合し、遺伝子変異の複雑な歴史と機能を理解するために、国際的な共同研究者チームがそれぞれの視点から貢献しました。

GHRd3の機能の可能性を探る

成長ホルモン受容体遺伝子は、成長ホルモンに対する体の反応を制御し、成長につながるプロセスを活性化するのに重要な役割を果たしています。

この遺伝子の進化の歴史を調べるために、多くの現代人と、世界各地に住む3人のネアンデルタール人と1人のデニソワ人という4人の古人のゲノムを調べました。(4人ともGHRd3変異体を持っていた）。)

研究チームは、GHRd3の現代的な機能についても調べました。

例えば、激しい栄養失調に耐えて生き延びた子供たちのグループでは、GHRd3変異体が治療成績の向上と関連していることを発見したのです。

さらに、マウスを使った研究では、GHRd3が食糧不足に対する体の反応を調整するのに役立っているという考えが裏付けられました。

GHRd3を持つオスのマウスは、食料へのアクセスを制限されたマウスと生物学的に類似しており、この特徴は栄養ストレスに耐えるために有益である可能性があることがわかりました。

また、GHRd3を持つオスのマウスに低カロリー食を与えたところ、生後2カ月の時点で、GHRd3を持たないオスのマウスよりも体が小さくなっていました。

このことは、体が小さくなれば、必要な食料も少なくてすむため、栄養ストレスがかかったときに有効であると考えられます。

また、GHRd3の効果は雌ではそれほど顕著ではなかったため、この変異体を持つ雄と雌のマウスは、低カロリー食を与えたときに同じ大きさになりました（通常、雄は雌よりもかなり大きい）。

齊藤副TLは話します。

「今回の研究では、共通の遺伝子変異が性別や環境に応じて影響を及ぼすことが明らかになりました。マウスでは、カロリー制限下の雄の肝臓で、Ghrd3が数十個の遺伝子の発現パターンを『女性的』にすることが確認されており、これが観察された体格低下につながっている可能性があります。」

ムー医学博士は話します。

「ただでさえ体格の小さい雌は、体重が減ると進化上の悪影響を受ける可能性があります。このように、栄養ストレスに対する反応に影響を与える可能性のある遺伝子変異が、性差を伴って進化したというのは、合理的であり、また非常に興味深い仮説です。」

Resendez氏は話します。

「このユニークな遺伝子欠失は、ヒトの集団に広く見られるにもかかわらず、他の生物種では観察されていません。そのため、研究が難しいのです。しかし、科学の進歩により、ターゲットを絞ってゲノムを編集することができるようになりました。しかし、科学の進歩により、ゲノムを狙って編集することができるようになりました。これにより、この欠失を含むマウスモデルを作成し、制御された方法でその効果を詳細に観察することができるようになりました。」

Gokcumen博士は話します。

「古代のゲノムデータ、遺伝子編集技術、高度な数学的アプローチを統合して、人類の物語を複雑に語ることができるようになった今、人類の進化を研究するにはエキサイティングな時代です。」

本研究は、米国国立科学財団、BrightFocus Foundation、米国国立衛生研究所傘下の国立眼科研究所および国立老化研究所、UBのCollaborative Learning and Integrated Mentoring in the Biosciences (CLIMB)プログラム、Doris Duke Charitable Foundation、米国農務省農業研究サービス、西安交通大学第一付属病院、Sir Henry Wellcome fellowshipの支援を受けて行われました。