癌細胞がワールブルク代謝移行時に活性化するPI3キナーゼ

メモリアルスローンケタリングキャンサーセンターは、癌細胞の動作について調査しています。研究は、ワールブルク代謝と、PI3キナーゼと呼ばれる細胞内の強力な酵素の活性との間の新しい関連性を発見しました。

Various hypotheses to explain the Warburg effect have been proposed over the years, including the idea that cancer cells have defective mitochondria — their “energy factories” — and therefore cannot perform the controlled burning of glucose. But none of these explanations has withstood the test of time. (Cancer cells’ mitochondria work just fine, for example.)

参照元：https://www.mskcc.org/news/sloan-kettering-institute-scientists-solve-100-year-old-mystery-about
– メモリアルスローンケタリングキャンサーセンター Memorial Sloan Kettering Cancer Center. January 21, 2021 –

科学者は癌についての100年前の謎を解きます

2021年は、すべての生化学の教科書で教えられている基本的な発見の100周年を迎えます。

1921年、ドイツの医師Otto Warburg氏は、癌細胞がブドウ糖からエネルギーを奇妙な非効率的な方法で収穫することを観察しました。

癌細胞は、酸素を使用して「燃焼」するのではなく、酵母が行うことを行います。

この酸素に依存しないプロセスはすぐに起こりますが、ブドウ糖のエネルギーの多くは未開発のままです。

癌細胞には欠陥のあるミトコンドリア（その「エネルギー工場」）があり、したがってブドウ糖の制御された燃焼を実行できないという考えを含め、ワールブルク効果を説明するさまざまな仮説が長年にわたって提案されてきました。

しかし、これらの説明はどれも時の試練に耐えることができませんでした。（たとえば、癌細胞のミトコンドリアは問題なく機能します。）

現在、免疫学者のMingLi氏が率いるSloanKettering Instituteの研究チームは、大量の遺伝的および生化学的実験に基づいて、1月21日にサイエンス誌に発表された答えを提供しています。

それは、ワールブルク代謝と、PI3キナーゼと呼ばれる細胞内の強力な酵素の活性との間のこれまで認識されていなかった関連性に帰着します。

Li博士は話します。

「PI3キナーゼは、細胞代謝の最高司令官のように機能する重要なシグナル伝達分子です。細胞分裂を含む、細胞内のエネルギーコストのかかる細胞イベントのほとんどは、PI3キナーゼが合図を出したときにのみ発生します。」

細胞がワールブルク代謝に移行すると、PI3キナーゼの活性が高まり、細胞の分裂への取り組みが強化されます。

これは、最高司令官にメガホンを渡すようなものです。

調査結果は、代謝を細胞シグナル伝達の二次的なものと見なす生化学者の間で一般的に受け入れられている見解を修正します。

彼らはまた、代謝を標的にすることが癌の成長を阻止する効果的な方法である可能性があることを示唆しています。

大学院生のKeXu氏を含むLi博士と彼のチームは、免疫細胞におけるワールブルク代謝を研究しました。

これも、この一見非効率的な代謝形態に依存しています。

免疫細胞が感染の存在を警告されると、T細胞と呼ばれる特定のタイプが、典型的な酸素燃焼型の代謝からワールブルク代謝に移行し、その数が増えて感染と戦う機構が強化されます。

このシフトを制御する重要なスイッチは、PI3キナーゼシグナル伝達に応答して作られる乳酸デヒドロゲナーゼA（LDHA）と呼ばれる酵素です。

この切り替えの結果、グルコースは部分的にしか分解されず、ATPと呼ばれる細胞のエネルギー通貨が細胞の細胞質ゾルで迅速に生成されます。

（対照的に、細胞が酸素を使用してブドウ糖を燃焼させると、部分的に分解された分子はミトコンドリアに移動し、そこでさらに分解されてATPを遅らせます。）

Li博士と彼のチームは、マウスでは、LDHAを欠くT細胞がPI3キナーゼ活性を維持できず、その結果、感染症と効果的に戦うことができないことを発見しました。

Li博士と彼のチームにとって、これはこの代謝酵素が細胞のシグナル伝達活性を制御していることを意味していました。

Li博士は話します。

「この分野は、代謝が成長因子シグナル伝達に続発するという仮定の下で機能してきました。言い換えれば、成長因子シグナル伝達は代謝を促進し、代謝は細胞の成長と増殖をサポートします。したがって、LDHAのような代謝酵素がPI3キナーゼを介した成長因子シグナル伝達に影響を与える可能性があるという観察は私たちの注目を集めました。」

他のキナーゼと同様に、PI3キナーゼはATPに依存して機能します。

ATPはワールブルク代謝の正味の産物であるため、ワールブルク代謝とPI3キナーゼ活性の間に正のフィードバックループが設定され、PI3キナーゼの継続的な活性、つまり細胞分裂が確保されます。

活性化された免疫細胞がこの形態の代謝に優先的に頼る理由については、Li博士は、細胞分裂と感染と戦う機構を強化するために、細胞がATPを迅速に生成する必要があることに関係していると考えています。

正のフィードバックループは、このプログラムが実行されると、感染が根絶されるまでそれが持続することを保証します。

チームは免疫細胞で発見をしましたが、癌との明確な類似点があります。

Li博士は話します。

「PI3キナーゼは、癌との関連で非常に重要なキナーゼです。これは、癌細胞が分裂するための成長シグナルを送るものであり、癌で最も活発なシグナル伝達経路の1つです。」

免疫細胞と同様に、癌細胞は、このシグナル伝達経路の活動を維持する方法としてワールブルク代謝を採用し、したがって、それらの継続的な成長と分裂を確実にする可能性があります。

この結果は、医師がLDHAの活動をブロックすることによって癌の増殖を抑制する可能性があるという興味深い可能性を高めています。

これはワールブルク代謝の「スイッチ」です。