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アルツハイマー病の要因の一つ「ヒト・プリオンの表面の特徴」を特定

アルツハイマー病の要因の一つと言われる、脳内での複製に関与するヒト・プリオンの表面の特徴を初めて特定しました。

“Thus, we can now envision designing small molecules to bind to these sites of nucleation and replication and block progression of human prion disease in patients.”

参照元：https://thedaily.case.edu/unraveling-the-origin-of-alzheimers-disease/
– ケースウェスタンリザーブ大学 Case Western Reserve University. JUNE 17, 2021 –

ケース・ウェスタン・リザーブ大学の研究者らは、プリオン（致命的な難病の原因となる、誤って折り畳まれたタンパク質）を研究しており、脳内での複製に関与するヒト・プリオンの表面の特徴を初めて特定しました。

この研究の最終的な目標は、ヒトのプリオン病を阻止するための戦略を立案することであり、最終的には、新しいアプローチをアルツハイマー病やその他の神経変性疾患に応用することです。

アルツハイマー病の正確な原因はまだ解明されていませんが、タンパク質の問題がその発生と進行に関与しているという点ではほぼ一致しています。

アルツハイマー病は、米国では600万人以上が罹患しており、アルツハイマー病協会の推計によると、その治療には今年3,550億ドルの費用がかかると言われています。

研究は、ケース・ウェスタン・リザーブ大学医学部の病理学教室とプロテオミクス・バイオインフォマティクスセンターのサファール研究室、およびニューヨークのブルックヘブン研究所にあるケース・ウェスタン・リザーブのシンクロトロン・バイオサイエンス・センターで行われました。

ケース・ウェスタン・リザーブ大学医学部の病理学、神経学、神経科学の教授であるJiri Safar氏が研究をリードしています。

この報告書「Structurally distinct external domains drive replication of major human prions」は、PLOS Pathogens誌の2021年6月17日号に掲載されました。

プリオンは、1980年代後半に、核酸を持たずに生きた細胞内で自己複製するタンパク質を含む生物学的病原体として初めて発見されました。

医学的に感染するヒトのプリオン病や、牛海綿状脳症（BSE、狂牛病）プリオンの動物実験による公衆衛生上の影響は、自己複製するタンパク質という新たな科学的概念の発展を劇的に促進しました。

ヒトのプリオンは、脳内の正常なタンパク質と結合して、微細な穴を開けてしまいます。

つまり、脳をスポンジのようにしてしまい、認知症や死に至るのです。

この発見をきっかけに、ヒトの他の神経変性疾患の発生や拡大にプリオン様のメカニズムが関与しているのではないかという科学的議論が続いています。

Safar氏話します。

「ヒトのプリオン病は、最も異質な神経変性疾患であると考えられており、ヒトのプリオンの異なる株が原因であることを示す研究が増えています。しかし、ヒトのプリオンの構造研究は、げっ歯類の実験室で行われているプリオンの研究に比べて遅れています。その理由の一つは、プリオンの複雑な分子特性と、必ず死に至る病気で治療法もない病気を研究するために必要な、法外なバイオセーフティー要件です。」

研究者たちは、ヒトのプリオンを研究するために、新しい3段階のプロセスを開発しました。

• まず、ヒトの脳由来のプリオンに高強度の放射光X線を照射する。このビームによってヒドロキシルラジカル種が生成され、短時間の光の照射によってプリオンの表面の化学組成が選択的かつ段階的に変化します。
• この種の光源の特徴は、太陽から地球に届く光の数百万倍もの強さを持つことです。
• 短時間の光によるプリオンの急速な化学変化を、抗プリオン抗体でモニターしました。
• この抗体は、プリオンの表面の特徴を認識し、質量分析によってプリオン固有の、系統ごとに異なる部位を正確に特定することで、プリオンの欠陥をより正確に示すことができます。
• 照明を当てたプリオンを試験管の中で複製させてみました。
• シンクロトロンがプリオンを改変すると、その複製活性が徐々に失われていくことから、脳内でのプリオンの複製と伝播を担う重要な構造要素を特定することができました。

医学部の研究担当副学部長で、今回の研究の共同研究者であるマーク・チャンス氏は話します。

「今回の研究は、診断や攻撃性の異なるプリオンの違いを反映する構造的に重要な部位を特定するための重要な第一歩です。このため、これらの核生成・複製部位に結合する小分子を設計し、患者のプリオン病の進行を阻止することができると考えられます。」

この構造的アプローチは、プリオンと同様に細胞から細胞へとタンパク質が伝播するアルツハイマー病などの他の疾患において、ミスフォールドしたタンパク質の構造的に重要な部位を特定する方法のひな型にもなると、チャンス氏は述べています。

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