腫瘍を攻撃するのではなく「腫瘍が作り出す悪液質を阻害する」抗がん剤開発

がんを直接叩くのではなく、腫瘍が作り出す化学物質をブロックするという抗がん剤の開発が行われています。
脊椎動物ではなくミバエをモデルに対象にした実験です。

Instead, the research suggests, launching an attack against the destructive chemicals the cancer is throwing off could increase survival rates and improve patients’ health.

参照元：https://news.berkeley.edu/2021/09/16/can-fruit-fly-research-help-improve-survival-of-cancer-patients/
– 米国カリフォルニア大学バークレー校 University of California – Berkeley.  SEPTEMBER 16, 2021 –

カリフォルニア大学バークレー校の研究者たちは、がん患者の寿命を延ばす方法につながる共通点を見出しつつある。

フルーツフライの研究では、腫瘍やがん細胞を破壊するという従来の目的とは異なる、新しい抗がん剤の戦略がすでに指摘されています。

今回の研究では、従来のように腫瘍やがん細胞を破壊するのではなく、がんが放出する破壊的な化学物質を攻撃することで、生存率を高め、患者の健康状態を改善できる可能性が示唆されています。

カリフォルニア大学バークレー校のDavid Bilder教授（分子細胞生物学）は話します。

「これは、治療を補完する考え方です。腫瘍そのものを殺すのではなく、腫瘍の影響に対処する宿主を助けようとしているのです。」

ビルダー教授の研究室の博士研究員であるジョン・キム氏は、最近、ミバエの腫瘍が化学物質を放出し、血流と脳の間のバリアーが損なわれ、2つの環境が混ざり合ってしまうことを発見しました。

これは、感染症、外傷、さらには肥満など、さまざまな病気の原因となります。

キム氏とBilder教授は、カリフォルニア大学バークレー校のDavid Raulet教授および西條薫教授の研究室と共同で、同じ化学物質、すなわちインターロイキン6（IL-6）と呼ばれるサイトカインを放出するマウスの腫瘍が、血液脳関門を漏出させることを明らかにしました。

さらに重要なことは、このサイトカインが血液脳関門に及ぼす影響を遮断することで、悪性腫瘍を持つミバエとマウスの寿命を延ばすことができたことです。

Bilder教授は話します。

「IL-6サイトカインは、炎症を引き起こすことが知られている。今回の新発見は、この腫瘍による炎症が、実際に血液脳関門の開放を引き起こしているということです。この開通プロセスを妨害しても、腫瘍はそのままにしておけば、同じ腫瘍負担でも宿主はかなり長く健康に生きることができるのです。」

IL-6は体内で他の重要な役割を果たしているので、がん患者に効果をもたらすためには、他の場所での作用を変えずに血液脳関門での作用を阻害する薬剤を見つけなければなりません。

しかし、そのような薬があれば、人間のがん患者の寿命や健康寿命を延ばすことができる可能性があるという。

6年前、Bilder教授のチームは、ミバエの腫瘍からもインスリンの作用を阻害する物質が放出されていることを発見し、がん患者の5分の1が死亡する悪液質と呼ばれる組織の衰えの説明ができる可能性を示しました。

この研究は、現在、世界中の多くの研究室で検討されています。

腫瘍が腫瘍部位から離れた組織に及ぼす影響を宿主が回避することができれば、腫瘍を抑制するために使用される一般的な毒性のある薬剤の使用量を減らしたり、使用しなくて済む可能性があるという利点があります。

このような薬剤は、がん細胞だけでなく健康な細胞も殺してしまうため、患者にも悪影響を及ぼします。

Bilder教授は話します。

「このような副作用に加えて、腫瘍細胞を標的にすると、腫瘍には遺伝子の変異があるため、薬剤耐性のあるクローンが生まれ、それが癌の再発を引き起こすことになり、腫瘍の耐性を選択することにもなります。」

「しかし、宿主細胞を標的とすることができれば、宿主細胞は安定したゲノムを持っており、これらの薬剤に対する耐性を獲得することはありません。腫瘍が宿主に影響を与えている方法を理解し、腫瘍と宿主の対話において宿主側を攻撃すること、これが私たちの目標です。」

Bilder教授らは、IL-6による血液脳関門の破壊に関する研究を学術誌「Developmental Cell」に発表し、学術誌「Nature Reviews Cancer」に掲載されたミバエ研究が腫瘍と宿主の相互作用の理解に与えた影響に関するレビューを執筆しました。

彼らの悪液質に関する研究は、2015年に『Developmental Cell』誌に掲載されました。

癌患者の死因は何か？

Bilder教授によると、多くのがん患者の死因が何であるかは、いまだに不明であるそうです。

例えば、肝臓の癌は、生命維持に必要な臓器の機能を明らかに破壊しています。

しかし、皮膚や卵巣のような他の臓器は、それほど重要ではないにもかかわらず、これらの部位の癌でも人は死にますし、時には非常に早く死にます。

また、がんが他の臓器に転移することはよくあり、多臓器不全は医師が挙げるがんの主な死因の1つですが、Bilder教授はそれがすべてではないと疑問を投げかけています。

「ヒトのがんの多くは転移しますが、それは基本的な疑問を変えるものではありません。しかし、それだけでは基本的な質問は変わりません。がんはなぜ死ぬのか？腫瘍が肺に転移した場合、肺不全が原因で死亡するのか、それとも他の原因で死亡するのか。」

そのため、Bilder教授は、ミバエやマウスに移植した非転移性の腫瘍を用いて、単に腫瘍を含む臓器自体への影響だけでなく、全身的な影響を調べています。

がんの全身的な影響の1つに、体重を維持できない悪液質があり、点滴で栄養を補給していても筋肉が衰えてしまいます。

Bilder教授は、がんがインスリンによるエネルギー貯蔵を妨げる化学物質を放出することで、この原因の1つを発見しましたが、他の科学者たちは、がんが放出する別の物質も組織の衰えの原因となることを発見しています。

悪液質のように、血液脳関門の破れもまた、腫瘍の遠距離効果の一つかもしれません。

今回の研究では、血液脳関門でのIL-6の活性を阻害すると、がんにかかったハエの寿命が45％延びることがわかりました。

実験用のマウスは、実験的ながんで苦しんで死ぬ前に安楽死させなければなりませんが、研究チームは、21日後に、IL-6受容体遮断剤を投与したがんを持つマウスの75％が生きていたのに対し、未投与のがんを持つマウスでは25％しか生きていなかったことを明らかにしました。

Bilder教授は話します。

「血液脳関門の破壊だけで動物が死ぬわけではありません。ハエは、血液脳関門が漏れていても3～4週間は生きられるのに対し、腫瘍がある場合は、関門が損なわれるとほとんど即死してしまいます。つまり、腫瘍が何か別のことを引き起こしていると考えられるのです。腫瘍が何かを循環させ、それが壊れたバリアーを通過させているのかもしれませんが、逆に脳から血液に何かが流れ込んでいる可能性もあります。」

Bilder教授は、ハエの中にがんを誘発する化学物質を発見し、浮腫（体液が溜まりすぎて膨らむこと）や血液凝固（静脈が詰まること）との関連性を指摘しています。

この2つの症状は、がんに伴うことが多いです。

また、他の研究者は、腫瘍によって生成されたハエの化学物質が、食欲不振や免疫機能の低下と関連していることを発見していますが、これらも多くの癌の症状です。

Bilder教授によると、ミバエを使った癌の研究は、マウスやラットなどの他の動物を使った癌モデルに比べていくつかの利点があるそうです。

まず、ミバエの死の瞬間まで追跡して、実際に何が死をもたらすのかを調べることができます。

倫理的な問題から脊椎動物を苦しめることはできないため、研究用の動物は自然死する前に安楽死させられ、最終的な死因を完全に理解することはできません。

そのため、研究用の動物は自然死する前に安楽死させられ、最終的な死因を把握することができません。

Bilder教授は話します。

「私たちは、生存率や寿命を直接調べることができるという可能性に非常に期待しています。腫瘍が局所的に成長する以外に、実際にどのように死滅していくのかという疑問を科学者が解決できなかったのは、これが本当に盲点だったのだと思います。腫瘍の大きさが誤解を招くというわけではありませんが、ミバエはがんが何をしているかを見るための補完的な方法を提供してくれます。」

また、げっ歯類を使ったがん研究の多くは数十匹の動物を使っていますが、ミバエを使った実験では何百匹もの個体を使うことができるため、結果の統計的有意性が向上します。

また、ミバエは繁殖が早く、自然界での寿命も短いため、より迅速な研究が可能です。

Bilder教授は、ミバエと人間は遠い関係にあると認識していますが、過去にはミバエ（ショウジョウバエ）が腫瘍成長因子や癌遺伝子の解明に重要な役割を果たしていました。

今回の研究では、癌の全身への影響を解明する上で、ミドリムシが重要な役割を果たすことになりそうです。

Bilder教授は話します。

「20年前に発表したヒトの腫瘍に似た腫瘍がハエにできるだけでなく、悪液質、凝固障害、免疫反応、サイトカインの産生など、宿主の反応にも驚くほどの類似性があることがわかってきました。私はこの分野（ミバエの腫瘍-宿主反応）は超一流の領域だと思います。私たちの願いは、この分野に注目を集め、ハエの観点からも、がん生物学や臨床医の観点からも、他の人々がこの分野で研究するようになることです。」

この新しい論文の共著者には、カリフォルニア大学バークレー校のポスドクであるHsiu-Chun Chuang氏、大学院生のNatalie Wolf氏、元博士課程学生のChristopher Nicolai氏が含まれています。

この研究は、米国国立衛生研究所（GM090150, GM130388, AI113041, HD092093）の支援を受けています。