高脂肪食摂取のよる癌のリスク

ハーバード大学医学部が、高脂肪食がどのようにがん細胞の栄養価になり、免疫細胞を燃料として取り込んだ上に免疫機能を破壊し、腫瘍の成長を促すかの研究結果を発表しました。

免疫系等を破壊し腫瘍を成長させてしまう高脂肪食の常食は尚危険という科学的証明がなされました。

Obesity has been linked to increased risk for over a dozen different types of cancer, as well as worse prognosis and survival. Over the years, scientists have identified obesity-related processes that drive tumor growth, such as metabolic changes and chronic inflammation, but a detailed understanding of the interplay between obesity and cancer has remained elusive.

参照元：https://hms.harvard.edu/news/obesity-cancer
– ハーバード大学 Harvard Medical School.  December 9, 2020 –

マウスでの新しい研究では、高脂肪食により、癌細胞が免疫細胞を燃料として打ち負かし、免疫機能を損ない、腫瘍の成長を促進することがわかりました。

癌細胞は、脂肪の消費を増やすために代謝を再配線することによってそうします。

この再配線をブロックすると、抗腫瘍免疫が強化されます。

調査結果は、癌の代謝を標的とし、免疫療法を改善するための新しい戦略を示唆しています。

肥満は、12種類以上の癌のリスクの増加、ならびに予後と生存率の低下に関連しています。

科学者たちは何年にもわたって、代謝の変化や慢性炎症など、腫瘍の成長を促進する肥満関連のプロセスを特定してきましたが、肥満と癌の相互作用の詳細な理解はとらえどころのないままです。

現在、マウスでの研究で、ハーバード大学医学部の研究者は、癌免疫療法に驚くべき影響を与えるこのパズルの新しい部分を発見しました。

肥満は、燃料をめぐる戦いで癌細胞が腫瘍を殺す免疫細胞を打ち負かすことを可能にします。

2020年12月9日のCellでの報告によると、研究チームは、高脂肪食が腫瘍内の重要なタイプの免疫細胞であるCD8 + T細胞の数と抗腫瘍活性を低下させることを示しています。

これは、癌細胞が脂肪の利用可能性の増加に応じて代謝を再プログラムし、エネルギーが豊富な脂肪分子をよりよく飲み込み、T細胞から燃料を奪い、腫瘍の成長を促進するために発生します。

HMSのブラバトニック研究所の細胞生物学教授で研究の共同主任著者であるマルシア・ハイギス氏は話します。

「同じ腫瘍を肥満と非肥満の環境に置くと、癌細胞が高脂肪食に反応して代謝を再配線することが明らかになります。この発見は、ある設定で潜在的に機能する治療法が別の設定では効果的ではない可能性があることを示唆しています。これは、私たちの社会での肥満の流行を考えると、よりよく理解する必要があります。」

チームは、この脂肪関連の代謝再プログラミングをブロックすると、高脂肪食を摂取しているマウスの腫瘍体積が大幅に減少することを発見しました。

CD8 + T細胞は、癌に対する免疫系を活性化する免疫療法によって使用される主要な武器であるため、研究結果は、そのような療法を改善するための新しい戦略を示唆しています。

HMSジョージファビアン比較病理学教授でブラバトニック研究所の免疫学部長である共同主執筆者のアーリーンシャープは話します。

「癌免疫療法は患者の生活に多大な影響を及ぼしていますが、すべての人に利益をもたらすわけではありません。T細胞と腫瘍細胞の間には、肥満によって変化する代謝の綱引きがあることがわかりました。私たちの研究は、この相互作用を探求するためのロードマップを提供します。これは、癌免疫療法と併用療法について新しい方法で考え始めるのに役立ちます。」

ハイギス氏とシャープ氏らは、結腸直腸癌、乳房癌、黒色腫、肺癌など、さまざまな種類の癌のマウスモデルに対する肥満の影響を調査しました。

研究の共同筆頭著者であるアリソン・リンゲルとジェフテ・ドライバーズ氏が率いるチームは、マウスに通常または高脂肪の食事を与えました。

後者は体重の増加やその他の肥満関連の変化をもたらしました。

次に、腫瘍の内部と周囲のさまざまな細胞タイプと分子を調べました。これらはまとめて腫瘍微小環境と呼ばれます。

研究者らは、高脂肪食の動物では、通常の食餌に比べて腫瘍がはるかに急速に成長することを発見しました。

しかし、これは免疫原性であり、多数の免疫細胞を含む可能性のある種類の癌でのみ発生しました。

免疫系によってより簡単に認識されます。免疫反応を引き起こす可能性が高くなります。

実験により、食事に関連した腫瘍増殖の違いは、癌細胞を標的にして殺すことができる免疫細胞であるCD8 + T細胞の活性に特に依存していることが明らかになりました。

CD8 + T細胞がマウスで実験的に排除された場合、食餌は腫瘍増殖速度に影響を与えませんでした。

驚くべきことに、高脂肪食は腫瘍微小環境におけるCD8 + T細胞の存在を減少させましたが、体の他の場所では減少させませんでした。

腫瘍に残っているものはそれほど頑強ではありませんでした。

彼らはよりゆっくりと分裂し、活動の低下のマーカーを持っていました。

しかし、これらの細胞が実験室で分離されて成長したとき、それらは正常な活動をしており、腫瘍内の何かがこれらの細胞の機能を損なったことを示唆しています。

チームはまた、明らかなパラドックスに遭遇しました。

肥満の動物では、肥満で予想されるように、体の残りの部分が脂肪に富んでいたにもかかわらず、腫瘍の微小環境は主要な細胞燃料源である主要な遊離脂肪酸が枯渇していました。

これらの手がかりにより、研究者たちは、通常および高脂肪の食事条件下での腫瘍におけるさまざまな細胞タイプの代謝プロファイルの包括的なアトラスを作成するようになりました。

分析により、癌細胞は脂肪の利用可能性の変化に応じて適応することが明らかになりました。

高脂肪食の下では、癌細胞は代謝を再プログラムして脂肪の取り込みと利用を増加させることができましたが、CD8 + T細胞はできませんでした。

これは最終的に特定の脂肪酸の腫瘍微小環境を枯渇させ、T細胞をこの必須燃料に飢えさせました。

Haigis研究室のポスドク研究員であるリンゲル氏は話します。

「逆説的な脂肪酸の枯渇は、この研究の最も驚くべき発見の1つでした。それは本当に私たちを驚かせ、それは私たちの分析の出発点でした。肥満と全身代謝が腫瘍内のさまざまな細胞が燃料を利用する方法を変える可能性があることは刺激的な発見でした。私たちの代謝アトラスにより、これらのプロセスを分析し、よりよく理解できるようになりました。」

チームは、単一細胞の遺伝子発現分析、大規模なタンパク質調査、高解像度イメージングなど、いくつかの異なるアプローチを通じて、腫瘍微小環境における癌と免疫細胞の両方の代謝経路に対する食事に関連する多数の変化を特定しました。

特に興味深いのは、正常細胞で過剰な脂肪代謝のブレーキとして機能することが示されているタンパク質であるPHD3でした。

肥満環境の癌細胞は、通常の環境と比較して、PHD3の発現が有意に低かった。

研究者が腫瘍細胞にPHDを過剰発現させると、肥満マウスの脂肪を吸収する腫瘍の能力が低下することがわかりました。

また、腫瘍の微小環境における主要な遊離脂肪酸の利用可能性を回復させました。

PHD3の発現が増加すると、腫瘍の免疫細胞機能に対する高脂肪食の悪影響が大幅に逆転しました。

PHD3が高い腫瘍は、PHD3が低い腫瘍と比較して肥満マウスの成長が遅くなりました。

これは、CD8 + T細胞活性の増加の直接的な結果でした。

CD8 + T細胞を欠く肥満マウスでは、腫瘍増殖はPHD3発現の違いによる影響を受けませんでした。

チームはまた、ヒト腫瘍データベースを分析し、低いPHD3発現が、免疫細胞の数が少ないことによって定義される免疫学的に「冷たい」腫瘍と関連していることを発見しました。

この関連性は、腫瘍脂肪代謝がヒトの疾患に関与し、肥満が複数の種類の癌の抗腫瘍免疫を低下させることを示唆している、と著者らは述べました。

Sharpe氏は説明します。

「CD8 + T細胞は、ワクチンやCAR-Tなどの細胞療法を含む、多くの有望な精密癌治療の中心的な焦点です。これらのアプローチでは、T細胞が癌細胞を殺すのに十分なエネルギーを持っている必要がありますが、同時に腫瘍に燃料を成長させたくありません。この動的な研究とT細胞の抑制メカニズムを決定するための驚くほど包括的なデータがあります。本来の機能を果たしています。」

より広義には、結果は、肥満が癌にどのように影響するか、そして治療結果に対する患者の代謝の影響をよりよく理解するための努力の基礎として役立つと著者らは述べました。

PHD3が最良の治療標的であるかどうかを判断するのは時期尚早ですが、この発見は、その代謝の脆弱性を通じて癌と闘うための新しい戦略への扉を開くと彼らは言いました。

ハイギス氏は話します。

「私たちは、癌の増殖を防ぎ、免疫抗腫瘍機能を高めるための潜在的な標的として使用できる経路を特定することに関心があります。私たちの研究は、肥満、腫瘍免疫、免疫細胞と腫瘍細胞間のクロストークと競合についての洞察を得るための高解像度の代謝アトラスを提供します。他にも多くの細胞タイプが関与し、さらに多くの経路を探索する必要があります。」