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慢性疼痛治療において「有害な副作用少ない薬品」コノリン

慢性疼痛の治療に使用されているオピオイド薬に関連する有害な副作用（中毒、耐性、呼吸障害）を引き起こすことが少ないコノリンは、次世代のオピオイド系薬品として期待されています。

“Our findings could also mean that conolidine, and potentially also its synthetic analogues, could carry new hope for the treatment of chronic pain and depression, particularly given the fact that conolidine was reported to trigger fewer of the detrimental side-effects — namely addiction, tolerance and respiratory problems — associated with commonly used opioid drugs like morphine and fentanyl.”

参照元：https://www.lih.lu/blog/our-news-1/post/press-release-new-study-further-advances-the-treatment-of-chronic-pain-411
– ルクセンブルク健康研究所 Luxembourg Institute of Health. 3 June 2021 –

ルクセンブルク健康研究所（LIH）感染・免疫部門の免疫薬理学・インターアクチックスグループの研究者らは、非営利研究機関RTIインターナショナル（RTI）の創薬センターと共同で、中国で伝統的に使用されてきたピンウィールの花から抽出した天然の鎮痛剤であるコノリジンが、脳内で自然に生成されるオピオイドペプチドを制御する新たに同定されたオピオイド受容体ACKR3/CXCR7と相互作用することを明らかにしました。

さらに、コノリンの合成アナログであるRTI-5152-12を開発し、この受容体に対してさらに高い活性を示しました。

本研究成果は、2021年6月3日発行の国際学術誌「Signal Transduction and Targeted Therapy」（Nature publishing group）に掲載され、疼痛調節機構の理解をさらに深めるとともに、慢性疼痛の治療に新たな道を開くものです。

オピオイドペプチドは、脳内の4つの古典的な受容体（「分子スイッチ」）と相互作用することにより、痛みの緩和や、多幸感、不安、ストレス、抑うつなどの感情を媒介する小さなタンパク質です。

Immuno-Pharmacology and Interactomics部門の責任者であるAndy Chevigné博士のチームは、これまでに、ケモカイン受容体であるACKR3を、さまざまな天然オピオイドに高い親和性を持つ、新規の第5の非定型オピオイド受容体として同定していました（Nature Communications, Meyrath et al.2020）。

ACKR3は、分泌されたオピオイドを「トラップ」し、古典的な受容体に結合できないようにする「スカベンジャー」として機能することで、オピオイドの鎮痛作用を弱め、オピオイド系の調節因子として働きました。

今回の研究では、240種類以上の受容体をスクリーニングし、この分子によって活性化または阻害される能力を調べた結果、ACKR3が鎮痛作用を持つアルカロイドであるコノリンに最も反応する標的であることを突き止めました。

本論文の筆頭著者であり、LIH Immuno-Pharmacology and Interactomicsグループの研究者であるMartyna Szpakowska博士は話します。

「その結果、コノリジンは、他の4つの古典的オピオイド受容体には親和性を示さず、新たに同定されたオピオイド受容体である ACKR3 に結合することが確認されました。これにより、コノリンは、ACKR3を阻害し、自然に分泌されるオピオイドを捕捉することを防ぎ、古典的な受容体と相互作用するためのオピオイドの可用性を高めることができます。この分子メカニズムが、伝統的に使用されてきた薬の鎮痛効果の基礎になっていると考えています。」

両チームは、コノリンとACKR3の相互作用を明らかにするのと並行して、さらに一歩進んだ研究を行いました。

両チームは、コノリンの改良型を開発し、「RTI-5152-12」と名付けました。

この改良型は、ACKR3とより高い親和性で結合します。

RTI-5152-12は、Andy Chevigné博士らが以前に開発した特許化合物であるLih383と同様に、脳内の古典的オピオイド受容体に結合するオピオイドペプチドの量を増加させ、鎮痛作用を高めると考えられています。

LIH-RTIの研究チームは、2020年12月に共同研究契約を締結し、共同特許出願を行いました。

論文の共同執筆者でLIH Immuno-Pharmacology and InteractomicsグループのリーダーであるChevigné博士は話します。

「コノリジンの標的としてACKR3が発見されたことで、この新発見の受容体がオピオイド系を調節し、その結果、私たちの痛みの認識を調節する役割を果たしていることがさらに強調されました。今回の発見は、コノリンおよびその合成類似体が、慢性疼痛やうつ病の治療に新たな希望をもたらす可能性を意味しています。特に、コノリンは、モルヒネやフェンタニルなどの一般的に使用されているオピオイド薬に関連する有害な副作用（中毒、耐性、呼吸障害）を引き起こすことが少ないことが報告されています。」

本論文の共同執筆者であり、RTIの研究責任者であるOjas Namjoshi博士は話します。

「今回の研究は、別の作用機序を持つ新しいクラスの薬を開発するための基礎となり、オピオイド薬の誤用や中毒の増加に関連する公衆衛生上の危機に対処することに貢献するでしょう。」

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