ミトコンドリアの過活動を抑え脳腫瘍への抗腫瘍効果を促す薬

コロンビア大学が、ミトコンドリアが生み出すエネルギーに依存しているタイプの腫瘍細胞について研究しました。

ミトコンドリアの過剰な働きを抑える薬剤により、ミトコンドリアが過剰に活動しているヒトの脳がん細胞に対して強力な抗腫瘍効果があることがわかりました。

Mitochondria are responsible for creating the energy that fuels all cells. Though they are usually less efficient at producing energy in cancer, tumor cells in this newly identified type of glioblastoma rely on the extra energy provided by overactive mitochondria to survive.

参照元：https://www.cuimc.columbia.edu/news/one-five-brain-cancers-fueled-overactive-mitochondria
– コロンビア大学アーヴィングメディカルセンター Columbia University Irving Medical Center. January 11, 2021 –

新しい研究によると、膠芽腫（攻撃的な脳腫瘍）の最大20％が過剰なミトコンドリアによって刺激されており、現在臨床試験中の薬剤で治療できる可能性があります。

ミトコンドリアは、すべての細胞に燃料を供給するエネルギーを作り出す責任があります。

それらは通常、癌でエネルギーを生成するのに効率が悪いですが、この新しく同定されたタイプの神経膠芽腫の腫瘍細胞は、生き残るために過活動ミトコンドリアによって提供される余分なエネルギーに依存しています。

この研究では、ミトコンドリアを阻害する薬剤（現在入手可能な薬剤や臨床試験でテストされている実験化合物など）が、ミトコンドリアが過剰に活動しているヒトの脳がん細胞に対して強力な抗腫瘍効果があることもわかりました。

（フォローアップの未発表の研究では、同じ薬がマウスで成長している神経膠芽腫のミトコンドリア腫瘍に対しても有効であることがわかりました）。

そのような薬は、ミトコンドリアをオーバードライブに送る、まれな遺伝子融合（同じ研究者によって以前に発見された）を持っている患者でテストされています。

研究を主導した神経学教授のAntonio Lavarone医学博士は話します。

「基礎となる遺伝学に関係なく、ミトコンドリア駆動腫瘍の患者を特定できるため、これらの臨床試験をはるかに多くの患者グループに拡大できるようになりました。」

この研究では、すべての脳腫瘍がミトコンドリアのサブタイプを含む4つのグループのいずれかに分類されることがわかりました。

遺伝子の変化や細胞のバイオマーカーだけでなく、中核となる生物学的特徴に基づいて脳腫瘍を分類することにより、研究者たちは、各サブタイプと患者の予後を促進するものについての新しい洞察を得ました。

Lasorella氏は話します。

「脳腫瘍の既存の分類は有益ではありません。それらは結果を予測しません。それらはどの治療法が最も効果的であるかを私たちに教えてくれません。」

正確な分類システムの重要性は、乳がんの例によって最もよく示されています。

乳がんには非常に明確なサブタイプがあり、特定のサブタイプを維持するエストロゲン受容体やHER2などの主要な特徴を標的とする治療法の開発につながりました。

Lavarone医学博士は話します。

「脳腫瘍の治療の進歩が非常に遅い理由の1つは、これらの腫瘍を分類する良い方法がないためだと感じています。」

膠芽腫は、成人で最も一般的で最も致命的な原発性脳腫瘍です。

膠芽腫患者の生存期間中央値はわずか15ヶ月です。

新しい研究は、膠芽腫が4つの生物学的グループに分類できることを示しました。

それらのうちの2つは、それぞれ幹細胞またはニューロンのいずれかである、正常な脳でアクティブな機能を要約しています。

他の2つのグループには、ミトコンドリア腫瘍と、現在の治療法に非常に耐性のある複数の代謝活性（「多代謝」）を持つ腫瘍のグループが含まれます。

ミトコンドリア腫瘍の患者は、他の3つのタイプの患者よりもわずかに予後が良く、数か月以上生存していました。

Lasorella氏は話します。

「ミトコンドリアグループにはすでに臨床試験中の薬があるので、私たちは興奮しています。私たちは1つの突然変異、1つの薬の概念を超えています。そのように反応を得ることが可能な場合もあります。しかし、複数の異なる遺伝子の組み合わせによって引き起こされる可能性のあるコア生物学の共通性に基づいて腫瘍を標的にする時が来ました。」

新しい発見は、単一細胞分析の最近の進歩を利用することによってのみ可能でした。

これにより、科学者は、単一の腫瘍からの数千の細胞の生物学的活性を細胞ごとに理解することができました。

全体として、科学者たちは36の異なる腫瘍からの17,367の個々の細胞の生物学的特性を特徴づけました。

研究者らは、各細胞の遺伝子変異と遺伝子活性のレベルを分析することに加えて、細胞のゲノムとタンパク質、および各細胞によって行われた非コードRNAに加えられた他の変更を調べました。

研究者たちは、データを使用して、遺伝子シグネチャーを特定するより一般的なアプローチではなく、細胞内のコア生物学的プロセスまたは経路を特定するための計算アプローチを考案しました。

Iavarone医学博士は話します。

「このようにして、腫瘍細胞を維持する実際の生物学に基づいて、個々の腫瘍細胞を分類することができます。」

研究者が発見したほとんどの腫瘍は、4つのサブタイプのうちの1つからの細胞によって支配され、他の3つからの細胞がわずかに散らばっていた。

Lasorella氏とIavarone博士は現在、同じ技術を複数の異なる進行性の癌に適用しています。

この「汎癌」アプローチは、腫瘍の起源に関係なく、さまざまな種類の癌間の共通点を特定する必要があると彼らは言います。

そのような一般的な経路が存在する場合、ミトコンドリアの脳腫瘍を治療する薬は、たとえばミトコンドリアのタイプの肺がんも治療できる可能性があります。

Lasorella氏は話します。

「すべての細胞が生き残り、繁栄するために依存している細胞の中核的な生物学的活性に基づいて分類すると、癌は遺伝子を見るだけで以前に明らかになったよりも多くの共通点を共有していることがわかります。」