「隣の細胞を守り組織全体を維持する」死んでゆく細胞

死にゆく細胞は、全体を構成する細胞を維持するため、隣り合う細胞に影響しないように統合性をとっていたことが明らかになりました。

Scientists now reveal a new process which allows eliminated cells to temporarily protect their neighbors from cell death, thereby maintaining tissue integrity.

参照元：https://www.pasteur.fr/en/press-area/press-documents/cells-undergoing-cell-death-protect-their-neighbors-maintain-tissue-integrity
– パスツール研究所 Institut Pasteur. 2021.06.07 –

組織の再生を可能にするために、ヒトの組織は、組織の完全性、形態、結合性を損なうことなく、常に数百万個の細胞を排除しています。

しかし、組織の完全性を維持するためのメカニズムは、まだ解明されていません。

今回、パスツール研究所とフランス国立科学研究センター（CNRS）の研究者らは、排除された細胞が一時的に隣の細胞を細胞死から守ることで、組織の完全性を維持できるという新しいプロセスを明らかにしました。

この保護メカニズムは極めて重要であり、これが阻害されると、一時的に結合が失われることになります。

研究チームは、このメカニズムが機能しなくなると、隣接する複数の細胞が同時に排除され、組織の完全性が損なわれることを確認しました。

この完全性の欠如が、慢性的な炎症の原因となる可能性があります。

この研究成果は、2021年6月2日付の学術誌「Developmental Cell」に掲載されました。

ヒトの上皮は、体のいくつかの部分（表皮や内部粘膜など）に見られる組織です。

上皮は、物理的および化学的バリアーとして機能する連続した細胞の層で構成されています。

この役割は、外部環境と組織の再生の両方によって常に試されています。

組織の再生には、細胞分裂による新しい細胞の形成と、死んだ細胞の除去が含まれます。

このような状況は、胚形成や成体組織の維持において定期的に起こるにもかかわらず、大量の細胞が排除される状況下で上皮がその完全性を維持する能力を制御するメカニズムは、まだ十分に理解されていません。

例えば、成人の腸では、1日に100億個以上の細胞が排除されると言われている。組織の統合性や連結性を維持するために、これらの排除はどのように調整されているのでしょうか？

パスツール研究所とCNRSの科学者たちは、ヒトと同様の上皮構造をもつ実験生物であるショウジョウバエを用いて、上皮の完全性に関わるメカニズムと、上皮の連結性に影響を与える条件を明らかにしようとしました。

研究チームは、タンパク質に感応する蛍光マーカーを用いて、細胞が死滅すると、隣接する細胞でEGFR-ERK経路（細胞の生存を制御することで知られる細胞活性化シグナル経路）が一時的に活性化されることを明らかにしました。

このEGFR-ERK経路の活性化により、隣接する細胞が約1時間にわたって細胞死から守られ、複数の細胞が同時に死滅することがないことが確認されました。

パスツール研究所の細胞死・上皮恒常性ユニット長で本研究の最終著者であるロマン・レバイエ氏は話します。

「この経路が上皮組織の細胞生存を制御する上で重要な役割を果たしていることはすでにわかっていましたが、細胞間でこのような保護的な動態が観察されたことには驚きました。」

また、この保護メカニズムを阻害すると、上皮組織に劇的な影響を及ぼすことがわかりました。

細胞の排除がランダムになり、隣接する細胞が同時に排除されることで、連結性が繰り返し失われるのです。

EGFR-ERK経路を意図的に阻害していない正常な状態の上皮組織では、たとえ多数の細胞が排除されたとしても、隣接する細胞群が排除されることは決してありません。

今回、細胞死を時間的・空間的に制御し、防御機構をバイパスすることができる新しい光遺伝学的手法を用いて、隣接する細胞を同時に排除すると、上皮の完全性が損なわれることを確認しました。

パスツール研究所の細胞死・上皮恒常性ユニットの科学者であり、本研究の筆頭著者であるLéo Valon氏は説明します。

「驚くべきことに、上皮組織は、排除された細胞の空間分布に非常に敏感で、多数の細胞の排除には耐えられますが、わずか3つの隣接する細胞が同時に排除されると、上皮の完全性が損なわれます。」

今回の観察により、組織には隣接する細胞群が排除されないような仕組みが必要であることが確認されました。

ロマン・レバイエ氏は補足します。

「これらの観察結果は、生体組織の驚くべき自己組織化能力を示すものとして重要です。つまり、細胞がいつどこで死ぬのかを指揮するような指揮者は必要なく、すべては隣接する細胞間の極めて局所的なコミュニケーションに基づいているのです。」

このプロセスは、進化の過程で保存されてきたようです。

局所的なEGFR-ERKの活性化に基づく同様の防御機構は、スイス・ベルン大学のオリビエ・ペルツ教授の研究グループがヒトの細胞株で独自に発見しました（この研究結果は同誌に掲載されている2）。

もう1つの研究結果は、この保護メカニズムが数億年の時を隔てた種間で保存されていることを示唆しており、比較的普遍的なメカニズムであることを示しています。

今後の研究では、この細胞死の調整機構が破綻し、上皮組織の連結性が失われることが繰り返されることが、現在、世界的に死因の上位を占めるさまざまな疾患の原因となっている慢性炎症の根源の一つになり得るかどうかが明らかにされます。