「私の身体は私が食べた物で出来ている」食事が免疫系の機能を変化させる

生命体のほとんどは常に外部の物質を取り込んでいます。
外部の物質が異常なものであれば免疫系が働き、健康が維持されます。その免疫は食事から作られることが分かったようです。

Now, an international team of researchers has found the molecular proof of this concept, demonstrating how diet ultimately affects immunity through the gut microbiome.

参照元：https://hms.harvard.edu/news/diet-gut-microbes-immunity
– ハーバード・メディカル・スクール Harvard Medical School. November 16, 2021 –

食生活と健康の関連性を示す言葉として、「You are what you eat（あなたはあなたが食べるもの）」という決まり文句が何百年も前から使われてきました。

今回、国際的な研究チームが、この概念を分子レベルで証明することに成功し、食事が腸内細菌叢を通じて最終的に免疫に影響を与えることを明らかにしました。

この研究は、マウスを用いて行われ、動物が食事をすると、特定の腸内細菌から代謝副産物が放出され、それが動物の腸内免疫を調節することが明らかになりました。

この研究成果は、2021年11月10日にNature誌に掲載され、食事、腸内細菌叢、免疫機能の複雑な相互作用を統一的に説明するものです。

本研究は、ハーバード大学医学部、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院、ソウル大学、モナッシュ大学（オーストラリア）の研究者らによる共同研究の成果です。

この実験では、宿主の食事に影響される微生物の分子を特定し、その分子の合成と放出を行いました。

この分子は、ナチュラルキラー（NK）T細胞と呼ばれる細胞群の活性化とシグナル伝達を促します。

NKT細胞は、免疫制御に関与し、さまざまな炎症疾患に関与しています。

ハーバード大学医学部ブラヴァトニク研究所の免疫学教授であるデニス・カスパー氏は話します。

「食事が免疫の健康に影響を与えることは以前から推測されていましたが、今回の研究により、この相互作用の背後にある正確な分子カスケードが明らかになりました。」

「私たちは、食事が腸内の微生物を介して免疫系に影響を与えることを明らかにしてきましたが、今回の研究は、食事-微生物-免疫の三位一体の作用を示す非常に印象的な例です。」

「今回の研究では、この三要素がどのように、またなぜ機能するのか、そして食事が最終的にどのように免疫系に影響を与えるのかを、最初から最後まで段階的に説明することができました。」

今後、より大きな動物やヒトでも確認されれば、腸管および全身の免疫力を高める低分子治療法の設計に役立つと研究者らは述べています。

Brigham and Women’s HospitalのCenter for Experimental Therapeutics and Reperfusion Injuryの主任研究員であり、Kasper研究室の元博士研究員である本研究の筆頭著者であるSungwhan Oh氏は話します。

「腸内に生息する微生物は、非常に多様な構造をもつ分子を作り出します。今回の発見は、マイクロバイオーム、食生活、免疫機能に関する魅力的な洞察をもたらし、私たちの身近な存在が作る分子をどのように治療法の設計に利用できるかについて、興味深いヒントを与えてくれました。」

研究チームは、一連の実験で、マウスの腸内で食事由来のアミノ酸が代謝分解される際に生じる免疫シグナルのカスケードを特定しました。

この多段階の経路は、動物が分岐鎖アミノ酸を含む食物を摂取することから始まります。

分岐鎖アミノ酸は、その分子鎖の1つが木の枝のような構造をしていることから名付けられました。

分岐鎖アミノ酸は、腸内に生息する微生物B. fragilisに取り込まれ、特定の酵素によって、同じく分岐鎖を持つ糖脂質分子に変換されます。

B. fragilisが放出した分岐鎖分子は、抗原提示細胞と呼ばれる免疫シグナル細胞に捕捉され、抗原提示細胞はNK T細胞を誘導して、炎症を制御する遺伝子や免疫制御物質を上昇させ、免疫制御反応を起こさせます。

注目すべきは、このカスケード反応を引き起こすのは、鎖の構造が枝分かれしているからだということです。

直鎖型の分子では、同じ効果は得られませんでした。

さらに研究チームは、B. fragilisが代謝する糖脂質分子の構造を変化させることで、特定の免疫細胞の受容体に結合しやすくなり、炎症を抑制するシグナルカスケードを開始することを明らかにしました。

また、マウスが摂取した3種類の分岐鎖アミノ酸によって、細菌の脂質分子の構造がわずかに変化し、その結果、免疫細胞との結合パターンが異なることも明らかになりました。

この研究の共同研究者であるソウル大学のSeung Bum Park教授（化学）は、微生物によって作られた23種類の免疫調整分子を合成し、ハーバード大学の研究チームは、それぞれの分子が炎症を制御する免疫細胞とどのように相互作用するかを調べました。

ハーバード大学の研究チームが行った実験によると、実験室で合成した分岐鎖状の脂質分子は、NK T細胞から免疫シグナル伝達物質IL-2を放出させますが、実験室で合成した直鎖状の脂質分子は放出させないことがわかりました。

このようにして活性化されたNK T細胞は、免疫を制御する遺伝子の発現を誘導したが、炎症を引き起こす遺伝子の発現は誘導しませんでした。

オーストラリアのモナッシュ・バイオメディシン・ディスカバリー研究所のジェイミー・ロスジョン教授（生化学・分子生物学）は、構造生物学的アプローチを用いて、この脂質構造が、抗原提示細胞（NK T細胞に抗炎症物質生成のゴーサインを与える免疫細胞）とどのように関わり、結合するかを解明しました。

最後のステップとして、研究者たちは、潰瘍性大腸炎のマウスに分枝鎖糖脂質分子を投与しました。

分岐鎖糖脂質を投与したマウスは、投与しなかったマウスよりもはるかに元気になりました。

体重が増えただけでなく、マウスの腸の細胞を顕微鏡で観察したところ、大腸の炎症の兆候がほとんど見られなかったのです。

これらの実験結果は、腸内細菌B. fragilisが産生する糖脂質の抗炎症作用を構造的、分子的に説明するものです。

ロスジョン教授は話します。

「この研究は、食生活と微生物相の相互作用によって免疫系がどのように調節されるかという、生物医学における主要な疑問に答えることを目的とした、学際的な発見に基づく研究の好例です。」

2014年、カスパー教授らは、B. fragilisが放出する糖脂質分子が腸内で抗炎症作用を発揮し、マウスを大腸炎から保護するという研究結果を発表しましたが、これらの分子が微生物によってどのように作られるのか、また抗炎症作用をもたらす糖脂質の具体的な構造的特徴については分かっていませんでした。

今回の研究では、この微生物が作る糖脂質分子が分岐鎖状であることを明らかにし、この分岐鎖状の構造こそが、免疫細胞と結合して、免疫細胞の炎症促進シグナルを抑制することを可能にしていることを示しました。

カスパー教授は話します。

「今回の研究では、脂質構造の分岐が、まったく異なる反応を引き起こすことが明らかになりました。つまり、構造の分岐が、炎症促進反応ではなく、抗炎症反応を引き起こすのです。」

今回の研究成果は、NK T細胞が介在する炎症性疾患を、実験室で作られた炎症を抑制する微生物分子で治療できる日が来るかもしれないという期待を抱かせるものです。

カスパー研究員によると、微生物で作られた分子が最終的に活性化してマウスの大腸の炎症を抑制する免疫細胞であるNK T細胞の正確な機能は、まだよくわかっていないそうです。

しかし、NK T細胞は、ヒトの消化管や肺に存在し、肝臓や脾臓にも存在することから、免疫制御に重要な役割を果たしていると考えられます。

これまでの研究では、これらの細胞が潰瘍性大腸炎などのさまざまな炎症疾患に関与している可能性や、喘息などの気道炎症疾患にも関与している可能性が指摘されています。

カスパー教授は話します。

「治療に十分な量の免疫調整分子をバクテリアから分離することはできませんが、この研究の優れた点は、実験室でそれらを合成できることです。大腸やそれ以外の場所での炎症を調整する薬を作ることができるのです。」