ナノ粒子を使用して判明した「脳の血液回路」

研究者たちは、ナノ粒子薬物を使用しマウスの血液脳関門を通過させながら、脳システム内のすべての過程を追跡・監視し、解明しました。

They investigated so-called nanoparticle liposome drug carriers and delivered them past the blood-brain barrier while tracking and monitoring them all the way through the system.

参照元：https://healthsciences.ku.dk/newsfaculty-news/2021/07/a-trojan-horse-could-help-get-drugs-past-our-brains-tough-border-patrol/
– コペンハーゲン大学 University of Copenhagen. 12 July 2021 –

硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかんなどは、中枢神経系疾患の一例です。

脳は血液脳関門によって守られているため、これらの疾患の治療は非常に困難です。

血液脳関門は、血液と脳の間の境界壁として機能し、特定の分子だけが脳に入ることができます。

水、酸素、アルコールなどの特定の物質は血液脳関門を通過することができますが、神経保護作用のある化合物の99％は、脳内の標的に到達することができません。

今回、コペンハーゲン大学の研究チームは、覚醒したマウスを含む生きたマウスを用いて研究を行い、血液脳関門の不透過性の壁を騙して脳への薬物送達を可能にする方法について直接的な洞察を得ました。

研究チームは、いわゆるナノ粒子リポソーム薬物キャリアを研究し、血液脳関門を通過させながら、システム内のすべての過程を追跡・監視しました。

神経科学科のKrzysztof Kucharz助教授は説明します。

「この研究以前には、生きている脳の血液脳関門で何が起こっているのか、なぜあるナノ粒子は通過し、別のナノ粒子は通過しないのか、といった知見はありませんでした。この点で、血液脳関門は、薬剤の投与から脳内での検出までの事象が不明瞭なままの「ブラックボックス」だったのです。」

「また、ナノ粒子の脳への侵入が可能かどうかも疑問視されていました。今回の論文では、ナノ粒子が脳に到達することを直接証明し、それがなぜ、いつ、どこで起こるのかを説明することができました。」

研究チームは、デンマーク工科大学およびオールボー大学の研究者の協力を得て、2光子イメージングを用いて血液脳関門を分解し、ナノ粒子薬剤キャリアが生体内でどのように血液脳関門を通過するのかを解明しました。

Krzysztof Kucharz助教授は話します。

「ナノ粒子の脳への進入を各段階でモニターし、今後の薬剤設計に貴重な知見を提供しました。具体的には、ナノ粒子を脳に到達させるために、どの血管セグメントをターゲットにするのが最も効率的であるかを示しています。また、ナノ粒子1個のレベルで薬物キャリアをモニターすることができたので、より効率的で安全な治療法を開発するための新たなプラットフォームを提供することができました。」

Nature Communications誌に掲載された本研究では、脳を標的としたナノ粒子が毛細血管や静脈で内皮細胞に拾われることが示されています。

内皮細胞は、血液脳関門の細胞であり、脳組織への分子のアクセスを許可したり拒否したりします。

Krzysztof Kucharz助教授は話します。

「神話のトロイの木馬になぞらえて、ナノ粒子は内皮細胞に認識され、血液脳関門を通過して脳に運ばれます。これらのナノ粒子には、多くの神経変性疾患を治療するためのさまざまな神経保護剤を搭載できるカーゴスペースがあります。」

「このアプローチは、現在、脳腫瘍、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病などの多くの臨床試験や前臨床試験で検証されています。しかし、ナノ粒子の脳内への輸送レベルはまだ低く、臨床的意義を得るためには改善が必要です。そのため、ナノ粒子のドラッグデリバリーを最適化する必要があり、そのためには、ナノ粒子が血液脳関門とどのように相互作用するかを理解することが極めて重要です。そこで、私たちの出番となりました。」

研究チームは、2光子イメージング法を用いてナノ粒子を研究することで、血液脳関門の「ブラックボックス」を開け、ナノ粒子が血液脳関門を通過するルートの全体像を把握することができました。

粒子に蛍光分子のタグを付けたことで、生きている無傷の脳の中にあるナノキャリアを、1つのナノ粒子の解像度レベルで顕微鏡観察することができました。

これで、ナノ粒子が血流中をどのように循環するか、時間の経過とともに内皮にどのように結合するか、内皮にどれだけ取り込まれるか、どれだけ取り残されるか、血液脳関門内でナノ粒子がどうなるか、ナノ粒子が脳のどこに出ていくかを観察することができました。

そして、脳血管ではナノ粒子の取り扱いが異なり、血管の種類によってナノ粒子の脳組織へのアクセスが可能になったり、拒否されたりすることが観察されたのです。

Krzysztof Kucharz助教授は話します。

「血管の種類によって内皮の構造や機能は異なりますが、これまでドラッグデリバリーの研究では、脳の主要な特徴である内皮が見落とされており、それがドラッグデリバリーにどのように影響するかは不明でした。」

研究チームは、ナノ粒子が脳内に入るのは、従来考えられていたような細い毛細血管ではなく、血管周囲の空間に囲まれた大きな血管、すなわち静脈であることを明らかにしました。

血管周囲の空間は、静脈を取り囲んでいるため、ナノ粒子が内皮から出て脳内に進みやすくなるなすが、毛細血管には存在しません。

今回の結果は、毛細血管が脳へのナノ粒子輸送の主要な場所であるという想定に疑問を投げかけるものです。

著者らが開発した方法論的プラットフォームは、脳への輸送性を高めるためにナノ粒子製剤を微調整するための優れたプラットフォームとなり、将来の新しいドラッグデリバリーシステムの設計に貴重な情報を提供してくれるでしょう。

これにより、脳疾患を効率的に治療するための大きな飛躍が期待されます。