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脂肪細胞の増殖に重要な役割「概日時計」

概日時計が脂肪細胞の増殖に大きく関わっているようです。

Disruption of the circadian clocks that keep the body and its cells entrained to the 24-hour day-night cycle plays a critical role in weight gain, according to a pair of studies by Weill Cornell Medicine investigators.

参照元：https://www.swansea.ac.uk/press-office/news-events/news/2022/08/how-learning-about-wellbeing-can-benefit-university-students-own-wellbeing.php
-ウィール・コーネル・メディシン Swansea University. 4 August 2022 –

Weill Cornell Medicineの研究者らによる2件の研究によると、身体とその細胞を24時間の昼夜サイクルに同調させる概日時計の崩壊は、体重増加に重要な役割を果たすことが明らかになった。

6月27日付のCell Reports誌に発表された1件の研究では、グルココルチコイド系ストレスホルモンを慢性的に投与し、1日の正常な分泌サイクルを乱すことで生じるストレスが、マウスに一時的に保護機構を引き起こすことが明らかにされました。

このメカニズムは、脂肪細胞の増殖とインスリン産生を高める一方で、血流と肝臓の過剰な血糖と脂肪レベルを低下させる。8月8日に米国科学アカデミー紀要に発表された2つ目の研究では、マウスの休息期間中に脂肪細胞の前駆体が脂肪細胞になることを約束することが示されました。

これらの研究は、ストレスやその他の要因が体の「時計」のリズムを狂わせることが体重増加の原因であることを示唆しており、肥満に対する新しい治療法を提案するものです。

両研究の筆頭著者であり、ワイルコーネル医科大学のGale and Ira Drukier Institute for Children’s Healthのメンバーである生化学准教授、Mary Teruel博士は説明します。

Teruel博士：もっと理解すればするほど、それについて何かできる可能性が高まります。

最初の研究で、テルエル博士と同僚達は、クッシング病や慢性ストレスが、ストレス関連ホルモンの一種であるグルココルチコイドの通常の日常変動に与える破壊的影響を模倣しました。

そこで研究チームは、21日間にわたって一定の割合でグルココルチコイドを放出するペレットをマウスの皮下に埋め込み、日内変動が正常な正常マウスと比較しました。

すると、正常なマウスと同じ健康的な食事をしているにもかかわらず、グルココルチコイドのペレットを装着したマウスの褐色脂肪と白色脂肪の量は21日間で2倍になり、体内のインスリン濃度も急上昇したのです。

Teruel博士：もし、動物にストレスを与えるタイミングを間違えると、劇的な影響を及ぼします。マウスが違うものを食べているわけではないのに、代謝が大きく変化することで体重が増加するのです。

驚くべきことに、これらの代謝の乱れは、血糖値を低く保ち、血液や肝臓に脂肪が蓄積するのを防ぐという、「保護効果」を持っているようでした。

ペレットを取り除くと、代謝の変化はすぐに元に戻りました。

Teruel博士：これは、動物がしばらくの間、慢性的なストレスに対処できることを示しています。

2番目の研究では、Teruel博士らは、重要な概日時計遺伝子の発現を制御するタンパク質に赤色蛍光タンパク質を、脂肪細胞の生成を制御するタンパク質であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPARG）に黄色蛍光タンパク質を付着させました。

研究グループは、この2つの蛍光マーカーを用いて、マウスの脂肪細胞前駆体におけるPPARGと概日リズム遺伝子の発現の日内変動をモニターしました。

1日のうち休息時間には、CCAAT enhancer binding protein alpha（CEBPA）という概日性タンパク質がPPARGの産生を急速に増加させることを発見しました。

PPARGレベルがある閾値に達すると、前駆細胞は脂肪細胞になることを決意し、その過程は数日で完了します。

Teruel博士：脂肪細胞になるという決定は、4時間かけて急速に行われます。これはスイッチのようなものです。それは一日のうちで特定の時間にしか起こりません。

Teruel博士と彼女の同僚達は、現在、なぜ、グルココルチコイドの日内リズムを乱すと、一時的に保護的な代謝の変化が引き起こされるのかを解明しようとしているところです。

また、長時間のストレスや高脂肪食がこれらの変化を恒常化させるのかどうかも知りたいところです。

これらの研究結果は、喘息などの疾患に対してグルココルチコイド系薬剤をどの程度の期間投与しても安全かどうかを判断するのに役立ちます。

また、肥満の人の概日リズムをリセットする薬の開発にもつながるかもしれません。

これは、肥満手術のような侵襲的な治療法に代わるものです。

また、脂肪細胞の前駆体が脂肪細胞になるまでの4時間を標的とした、過剰な脂肪の蓄積を防ぐ治療法も考えられます。

また、Teruel博士らは、体内の細胞時計とマスターサーカディアン時計を同期させる方法を学ぶことが不可欠であると考えています。

Teruel博士：私たちの体のすべての細胞には、脂肪細胞と同じように固有の細胞時計があり、脳にはホルモン分泌を制御するマスタークロックがあります。我々は、それらがどのように連動し、どのように調整できるかを理解しようとしています。

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