運動障害に関与するタンパク質GAOの働きを解明

スクリップス研究所の研究チームは、運動障害に関与するタンパク質GAOの働きについて解明しました。
GAOは脳内で最も豊富なタンパク質の1つであり、変異すると重度の運動障害を引き起こします。

Because GPCRs are so important and relatively well studied, a large fraction of medicines target them to treat diseases. However, unlike most other G proteins, Gao has a role in GPCR signaling that has remained somewhat obscure.

参照元：https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2021/20210202-martemyanov-gao.html
– スクリップス研究所 Scripps Research Institute.

スクリップス研究所の科学者たちは、脳内で最も豊富なタンパク質の1つであり、変異すると重度の運動障害を引き起こす、Gaoと呼ばれる謎のタンパク質の働きを明らかにしました。

Cell Reportsに掲載されている調査結果は、脳がどのように筋肉を制御しているかについての基本的な理解の進歩であり、Gao遺伝子の突然変異による運動障害で生まれた子供たちの治療につながる可能性があります。

GNAO1関連の神経発達障害として知られるこのような状態は過去10年間にのみ発見され、世界中の少なくとも数百人の子供に影響を与えると考えられています。

この病気の子供たちは、重度の発達遅延、発作、制御不能な筋肉の動きに苦しんでいます。

フロリダのスクリップスリサーチでの神経科学教授兼学科長であり、研究の上級著者であるキリル・マルテミャノフ博士は話します。

「私たちはこのタンパク質が神経系で何をするのかを理解し、その知識を使ってその突然変異がこの壊滅的な障害につながる理由を見つけることができました。」

Gaoは、Gタンパク質と呼ばれるタンパク質ファミリーのメンバーであり、Gタンパク質共役受容体（GPCR）と呼ばれる細胞表面受容体から細胞にシグナルを伝達する役割で最もよく知られています。

これらの受容体は、脳や体の他の場所の多くの細胞タイプに見られ、炎症から気分や視覚までの数十の生物学的プロセスを仲介します。

GPCRは非常に重要であり、比較的よく研究されているため、医薬品の大部分がGPCRを標的にして病気を治療しています。

ただし、他のほとんどのGタンパク質とは異なり、GaoはGPCRシグナル伝達において役割を果たしており、ややあいまいなままです。

マルテミャノフ博士は話します。

「私の研究室はかなり長い間このタンパク質を研究してきました。そして数年前にGaoをコードする遺伝子の突然変異が一連の発作と制御不能な動きを特徴とするまれな遺伝的症候群を発見しました。」

神経科学者はすぐに、バージニアに本拠を置くボウ財団とヨーロッパの組織FamiglieGNAO1の会議に出席し、これらの症候群の子供たちの家族を支援しました。

最終的にボウ財団は、研究の筆頭著者であるマルテミャノフ博士ラボのポスドク研究員であるBrian Muntean博士へのフェローシップ賞を通じて、彼の研究への資金提供を支援しました。

Gaoタンパク質は脳細胞に高レベルで見られ、その遺伝子であるGNAO1の突然変異によって引き起こされる症候群は、動きを制御する脳のシグナル伝達の混乱を伴います。

したがって、この研究では、マルテミャノフ博士らは、線条体と呼ばれる脳の主要な運動制御ハブにおけるGaoの役割に焦点を当てました。

彼らは、線条体ニューロンの破壊されたGNAO1遺伝子を操作されたマウスが、筋肉の協調性と身体的課題を学習する能力に障害を伴う重度の運動障害を持っていることを発見しました。

それらのマウスをそれらの健康な対応物と比較して、研究者たちは、Gaoがこれらの脳細胞のGPCRシグナル伝達に影響を与える複雑な分子メカニズムをばらばらにしました。

これらの線条体ニューロンは神経伝達物質ドーパミンとアデノシンのGPCRを発現し、科学者はGaoがこれらの受容体から線条体ニューロンに供給されるシグナル伝達経路の重要な要素をサポートすることを示すことができました。

ドーパミンとアデノシンの適切な増幅と調整を維持するのに役立ちます。

信号を送り、動きのシームレスな制御を可能にします。

チームは、GNAO1障害の子供で報告されているのと同じGNAO1変異のいくつかを持つようにマウスを設計しました。

科学者たちは、これらの突然変異はさまざまな欠陥に沿って分類できることを発見しましたが、いずれの場合も、結果として得られた突然変異体Gaoは完全に機能していませんでした。

GNAO1障害は通常、各人のゲノムに存在する2つのコピーのうち1つの遺伝子の変異コピーのみを含みます。

しかし、マルテミャノフ博士らは、変異型Gaoタンパク質が、残りの非変異型Gaoタンパク質の働きを妨げることが多いことを発見しました。

これは生物学者が「ドミナントネガティブ」効果と呼んでいます。

科学者たちはまた、この干渉が特定のGNAO1変異に応じて異なる形態をとり、さまざまな疾患パターンを生み出すことを発見しましたが、Gaoの正常な機能コピーが存在する場合でも、一般に運動制御に深刻な混乱を引き起こすようです。