SETD2は、染色体だけでなく細胞骨格の微小管も再構築する

ベイラー医科大学が、SETD2が細胞の核内の染色体だけでなく、核外の細胞骨格の微小管も再構築する事を発見しました。

研究は、細胞骨格の欠陥がもたらす疾患の新たな治療法を手助けする事が期待されます。

The Walker team found that SETD2 tags cytoskeleton microtubules with a methyl group. Loss of SETD2 resulted in defective delivery of chromosomes and problems with the separation of daughter cells during cell division.

参照元：https://blogs.bcm.edu/2020/12/23/from-the-labs-changing-the-perspective-on-the-cinderella-of-the-cytoskeleton/
– ベイラー医科大学 Baylor College of Medicine. December 23, 2020 –

SETD2は、クロマチンリモデラーとしてよく知られているタンパク質であり、細胞の核内のヒストンタンパク質を修飾することによって遺伝子のオン/オフを切り替えるのに役立ちます。

研究者がSETD2がいくつかの癌タイプ、最も一般的には淡明細胞型腎細胞癌と呼ばれる腎臓癌のタイプで変異または喪失していることを発見したとき、すべての目がこれらの癌を説明するために細胞核のSETD2機能に目を向けました。

2016年、ベイラー医科大学の精密環境健康センターの所長であるシェリルウォーカー博士の研究室は、SETD2が核内の染色体だけでなく、核外の細胞骨格の微小管も再構築するという予期せぬ発見をしました。

細胞骨格は、細胞全体に伸びるフィラメントや微小管など、タンパク質の糸のような構造が相互に関連する動的なネットワークです。

それは細胞にその形状と内部組織を与え、細胞が分裂や動きのような本質的な機能を実行することを可能にする機械的サポートを提供します。

ウォーカーチームは、SETD2が細胞骨格微小管にメチル基をタグ付けしていることを発見しました。

SETD2が失われると、染色体の送達に欠陥が生じ、細胞分裂中の娘細胞の分離に問題が生じました。

ウォーカー氏は話します。

「私たちの発見は、SETD2の欠陥が遺伝子発現に影響を与えるだけでなく、癌細胞にとって非常に重要な運動、転移、移動などの細胞骨格によって制御される機能にも影響を与える可能性があることを示唆しました。SETD2が他の細胞骨格タンパク質を標的にするのではないかと考えました。」

SETD2はハンチンチンおよびアクチンと連携して細胞遊走を調節します

細胞骨格のフィラメントを形成するアクチンタンパク質は、SETD2の主要な標的として際立っていました。

ウォーカーラボからの最近の2つの論文は、アクチン細胞骨格の修飾におけるSETD2の役割と、癌細胞の2つの重要な機能である細胞移動とオートファジーへの影響を明らかにしています。

最初の発見の1つは、SETD2がアクチン細胞骨格と相互作用し、細胞内または精製タンパク質を使用した反応でアクチンを修飾できることでした。

SETD2は、リジン-68と呼ばれる位置でアクチンに3つのメチル基を追加します。

興味深いことに、彼らは、SETD2が他の2つのタンパク質と相互作用して、細胞内のアクチンをメチル化することを発見しました。

ハンチンチン（HTT）とアクチン結合アダプターHIP1Rです。

トリメチル化リジン-68は、重合や解重合など、アクチンの通常のダイナミクスを調節します。

SETD2-HTT-HIP1Rの関連付けを破棄すると、アクチンのメチル化が阻害され、アクチンのダイナミクスに欠陥が生じ、癌細胞の重要な機能である細胞移動が損なわれます。

最初の共同執筆者であるMD /Ph.DのRiyadNavrozSeervai氏は話します。

「私たちの知る限り、20年以上にわたって知られているSETD2-ハンチンチン相互作用の重要性を誰も調査していなかったため、これらの発見は非常にエキサイティングでした。アクチンダイナミクスと細胞移動へのハンチンチンの関与についての論文のリストは限られていましたが、SETD2-ハンチンチン-アクチンの関係を追求するには十分でした。」

一緒に、これらのデータは、SETD2とHTTの欠陥が細胞骨格のメチル化と細胞移動の欠陥を破壊することによってどのように病気を引き起こすことができるかについての新しい理解を提供しました。

研究者たちはまた、SETD2-HTT-アクチン軸を操作して、細胞移動の変化がクロマチンや微小管ではなく、SETD2（アクチン）のこの新しい標的に特異的であることを示すことができました。

このグループはまた、細胞が不要または機能不全の成分を除去するために使用するメカニズムであるオートファジーに対するSETD2の影響を調査しました。

Seervai氏は話します。

「ウォーカー博士の研究室には、オートファジーの研究に関する幅広い背景と専門知識があります。SETD2がこのプロセスに関与しているのではないかという疑いが常にありましたが、テストされていませんでした。オートファジーマーカーを調べて最初の実験を行い、機能的なSETD2のある細胞とない細胞の違いを見つけた後、このプロジェクトは軌道に乗りました。 。」

彼らが細胞遊走を研究したときに発見したように、SETD2のリジン-68でアクチンをメチル化する能力を破壊すると、アクチン重合に欠陥が生じました。

オートファジーでは、アクチンの重合が破壊されると、アクチンとWHAMMと呼ばれる別のタンパク質との相互作用が変化しました。

その結果、細胞にはオートファジーの欠陥がありました。

重要なことに、オートファジー関連遺伝子の発現に変化はなく、クロマチン機能ではなく、SETD2細胞骨格修飾の役割をさらに示唆しています。

Seervai氏は話します。

「ここで説明するメチル基の追加などのアクチン修飾は、「細胞骨格のシンデレラ」と適切に呼ばれ、細胞骨格ダイナミクスの主要な調節因子として認識されているだけです。しかし、私たちの発見と他のグループの発見はこの見方を変えています。より多くの研究者が細胞骨格調節のこの新しい側面に興味を示しており、細胞骨格の欠陥を含む状態の潜在的な新しい治療法を示す新しい発見を期待しています。」

Seervai氏は、アクチンやチューブリンなどの細胞骨格の翻訳後修飾に関するASCB / EMBO Cell Bio2020仮想会議で特別な関心のあるサブグループの編成にも関与しました。

Seervai氏は話します。

「今年のセッションには、ASCB会長を含めて300人近くが参加しました。私が聞いたところによると、このようなセッションが数年前に最初に開催されて以来、事態はこの分野の角を曲がったことを示しています。」