難治性の慢性的なかゆみに対する新たな手がかり「システインロイコトリエン受容体2（CysLT2R）」

ブリガム・アンド・ウィメンズ・ホスピタルの研究チームは、かゆみの根本的なメカニズムについて研究しています。
システインロイコトリエン受容体2（CysLT2R）と呼ばれる重要な分子が、難治性の慢性的なかゆみに対する新たな標的となる可能性が示唆されました。

“As a neuro-immunologist, I’m interested in how the nervous system and immune system cross-talk,” said Chiu, co-corresponding author of the study. “Itch arises from a subset of neurons, and acute itch may be a protective response to help us remove something that’s irritating the skin. However, chronic itch is not protective and can be pathological. The underlying mechanism that activates neurons and causes chronic itch is not well understood and new treatment is needed.”

参照元：https://www.brighamandwomens.org/about-bwh/newsroom/research-briefs-detail?id=3850
– ブリガム・アンド・ウィメンズ・ホスピタル Brigham and Women’s Hospital. April 01, 2021 –

湿疹やアトピー性皮膚炎（AD）は、”発疹する痒み “と呼ばれることもあります。

多くの場合、発疹が出る前にかゆみが始まり、多くの場合、皮膚疾患のかゆみは本当には消えません。

米国では、約960万人の子どもと約1,650万人の大人がADに罹患しており、患者さんのQOL（生活の質）に深刻な影響を与えています。

掻きたくなるような不快な感覚については多くのことが解明されていますが、慢性的な痒みについては多くの謎が残されており、治療の難しさが指摘されています。

このたび、米国科学アカデミー紀要に掲載されたブリガム・アンド・ウィメンズ病院およびハーバード・メディカル・スクールの研究者らによる論文は、かゆみの根本的なメカニズムについて新たな手がかりを与えています。

その結果、システインロイコトリエン受容体2（CysLT2R）と呼ばれる重要な分子が、難治性の慢性的なかゆみに対する新たな標的となる可能性が示唆されました。

共同執筆者のK. Frank Austen医学博士は話します。

「アトピー性皮膚炎では、かゆみがひどく、病気を悪化させることがあります。」

「私は数十年前に、現在のシステインロイコトリエン経路の研究に迷い込み、それ以来ずっと追求してきました。2つ目の理由は、痒みです。痒みの原因と神経細胞との関係を理解することです。」

Austen医学博士は、ハーバード・メディカル・スクールのアストラゼネカ名誉教授（呼吸器・炎症疾患）でもあります。

アレルギー性炎症の原因となる分子を研究しているAusten氏の研究室は、ハーバード・メディカル・スクールの免疫学助教授であるIsaac Chiu氏（PhD）と共同で研究を行いました。

また、マサチューセッツ総合病院の免疫・炎症疾患センターとテキサス大学ダラス校の研究者も参加しました。

本研究の共同論文執筆者であるChiu氏は話します。

「私は神経免疫学者として、神経系と免疫系がどのようにクロストークしているかに興味があります。痒みは神経細胞のサブセットから生じ、急性の痒みは、皮膚を刺激している何かを取り除くための防御反応である可能性があります。しかし、慢性的なかゆみは防御反応ではなく、病的なものである可能性があります。神経細胞を活性化して慢性的なかゆみを引き起こす根本的なメカニズムはよくわかっておらず、新しい治療法が必要です。」

Chiu氏、Austen氏らは、慢性的なかゆみを引き起こす可能性のある分子メカニズムを解明することに着手しました。

そのために、マウスのかゆみに関係する後根神経節（DRG）ニューロンの遺伝子活性を調べました。その結果、CysLT2Rがこの神経細胞に特異的に高発現していることが明らかになりました。

また、この受容体は、ヒトのDRG神経細胞にも発現していることがわかりました。

そこで研究チームは、この受容体が痒みのシグナル伝達に果たす役割に焦点を当てて分析を行いました。

さらに、この受容体を活性化すると、ADのモデルマウスでは痒みが誘発されるが、他のモデルマウスではそうではないことがわかりました。

また、CysLT2Rを欠損させたマウスでは、かゆみが減少しました。

以上の結果から、CysLT2Rは、かゆみの原因として重要な役割を果たしており、ADの発症に関与している可能性が示唆されました。

主任研究者であるTiphaine Voisin博士は、HMSのChiu研究室に在籍中、ADモデルマウスを用いた前臨床実験の多くを担当しました。

Voisin博士は話します。

「この10年ほどの慢性的なかゆみに関する研究から、免疫系と神経系の相互作用の重要性と複雑さが明らかになってきました。今回、ADのマウスモデルを含め、痒みにつながる神経-免疫系の相互作用におけるシステイン・ロイコトリエンの寄与を調べられたことは、非常にエキサイティングでした。」

ロイコトリエンは、肥満細胞などの白血球に由来する脂質分子の一種であり、アレルギーや炎症に関与しています。

現在、CysLT1Rを標的とするロイコトリエン阻害剤モンテルカストは、喘息の治療に用いられていますが、痒みの緩和は期待できません。

現在、臨床的に承認されているCysLT2Rの阻害剤は存在せず、研究者らはヒトで受容体の証拠を確認していますが、阻害剤が開発されてヒトで試用されるまでは、この新しい標的が患者の治療につながるかどうかは未解決のままです。

Chiu氏とAusten氏は、今回の発見が治療法の改善につながることを切望していますが、1970年代からロイコトリエンを研究してきたAusten氏は、研究を通じて新たな発見や思いがけないつながりが生まれることの重要性も指摘しています。

Austen医学博士は話します。

「私は、科学はトップダウンではなくボトムアップであると信じています。研究の楽しみは、知らなかったことを発見する喜びのために行うことです。免疫システムは、私たちが思っているよりもはるかに複雑なものです。神経の関与を理解することは非常に大きな前進であり、炎症の研究において欠けていた部分でした。私の考えでは、神経科学と炎症の研究をしている私たちを結びつけるために、この研究は非常に重要です。」