依存症治療に関わる神経可塑性のシナプスと動向を発見

エルゼビアが、依存症の神経伝達の可塑性における新しい手掛かりを発見した旨を記載する論文を発表しました。
神経細胞の境界面だけでなく、細胞外環境の物質が依存症の可塑性に寄与することが示されています。

Previous research had shown that plasticity at MSNs expressing the D1-type of dopamine receptor is linked to drug-seeking, whereas extinction of drug-seeking involves plasticity at MSNs containing the D2-type dopamine receptor. Now, research led by Peter Kalivas, PhD, and Vivian Chioma, PhD, shows that distinct enzymes working at D1- and D2-type MSNs underlie drug-seeking and extinction behaviors.

参照元：https://www.elsevier.com/about/press-releases/research-and-journals/highly-specific-synaptic-plasticity-in-addiction
– エルゼビア Elsevier.  January 26, 2021 –

依存症、または物質使用障害（SUD）は、他の認知的、感情的、行動的特徴の中でも薬物探索行動を含む複雑な神経学的状態です。

シナプス可塑性、またはニューロンが互いに通信する方法の変化は、これらの中毒性のある行動を促進します。

• 可塑性（かそせい）：与えた影響が、与えた要因を取り払っても元に戻らない事

これらの永続的な脳の変化は、中毒の治療が非常に難しい理由の核心にあります。

エルゼビアが発表した生物学的精神医学の新しい研究では、神経細胞の境界面だけでなく、細胞外環境のプレーヤーが依存症の可塑性に寄与することが示されています。

側坐核と呼ばれる脳領域のニューロンは、依存症に関連した可塑性を経験することが知られています。

具体的には、神経伝達物質ドーパミンを感知する中型有棘ニューロン（MSN）のシナプスでの変化は、薬物探索および絶滅行動に関連付けられています。

以前の研究では、D1型ドーパミン受容体を発現するMSNの可塑性は薬物探索に関連しているのに対し、薬物探索の消滅にはD2型ドーパミン受容体を含むMSNの可塑性が関与することが示されていました。

現在、Peter Kalivas博士、Vivian Chioma博士が主導する研究では、D1型とD2型のMSNで機能する別個の酵素が、薬物探索と絶滅の行動の根底にあることが示されています。

研究者らは、レバーを10日間押した後、10日間の離脱期間を設けることにより、ヘロインを自己投与するようにラットを訓練しました。

次に、顕微鏡下でラットの脳を注意深く調べて、MSNシナプス周辺の酵素活性を検出しました。

この研究は、メタロプロテイナーゼ（MMP）と呼ばれる細胞外酵素の活性に焦点を当てました。

MMPは、神経細胞の周りの細胞外マトリックスを構成するタンパク質を分解します。

このタンパク質のマトリックスはシナプス結合をサポートしますが、経験に応じてシナプス結合のリモデリングも制約します。

したがって、MMP活性は、神経形成変化を示す細胞の能力に直接影響を与えます。

MMPの活性を評価するために、研究者らはin vivoザイモグラフィーと呼ばれる手法を使用しました。

この手法では、ラットの脳に、薬物トレーニングレジメンのさまざまな時点で保護ゼラチンコートにカプセル化された蛍光色素を注入しました。

MMP酵素によって破壊されると、色素が見えるようになり、研究者は細胞の形態だけでなく、特定の細胞タイプや細胞内の位置の周りの酵素の活性を観察することができます。

生物学的精神医学の編集者であるジョン・クリスタル医学博士は話します。

「薬物の手がかりが側坐核の1つの細胞型に対するMMP活性を増加させることを発見しました。そして、それらは別の細胞型に対する活性を減少させました。MMPの活性化と手がかりによる不活性化のこの細胞特異性を示すことにより、薬物中毒の治療における薬物開発の潜在的な標的となる可能性のある新規分子を特定しました。」

「この論文は、依存症に関連する神経可塑性の絶妙な選択性に焦点を当てています。この研究では、ヘロイン送達に関連する手がかりが側坐核のドーパミンD1受容体含有MSNの近くのMMPを活性化し、依存症に関係する重要な細胞の可塑性を促進しました。可塑性に対するこの依存症関連の影響を減らすのではなく、絶滅トレーニングは代わりにMMP活性を増加させました。隣接するドーパミンD2受容体を含むMSNに近い中毒からの保護に関与している細胞です。」

重要なことに、研究者たちはまた、グリア細胞の一種であるアストロサイトと呼ばれるMSNに隣接する細胞に関連するMMP活性を見ました。

アストロサイト、細胞外マトリックス、およびシナプスを形成する2つのニューロンはすべて、4つの部分からなるシナプス複合体と呼ばれるものの一部です。

キオマ博士は話します。

「側坐核における細胞型特異的シナプス神経適応を調査する私たちの研究は、ヘロイン探索中の四分節シナプス活動の理解における新たな進歩の証拠を提供します。この研究は、四分節シナプスの構成要素の統合が特定の中毒表現型をどのように調節するかを示しています。」

クリスタル博士は補足します。

「この発見は、中毒からの回復が単に脳内の中毒関連の変化の逆転であるだけでなく、物質の使用から保護する新しい中毒防止の変化をもたらすことも含むことを示唆しています。」