記憶保存の仕組みのために「脳細胞は素早く多く開いている」

ニューロンやその他の脳細胞は、記憶を保存するメカニズムの遺伝的指示に素早くアクセスするために、これまで認識されていたよりも多くの場所でDNAを開いているそうです。

Neurons and other brain cells snap open their DNA in numerous locations — more than previously realized, according to a new study — to provide quick access to genetic instructions for the mechanisms of memory storage.

参照元：https://picower.mit.edu/news/memory-making-involves-extensive-dna-breaking
– マサチューセッツ工科大学 ピカワー研究所 Picower Institute at MIT. July 6, 2021 –

危険な体験を記憶するためには、脳は危険を伴う一連の動作を行う必要があります。

新しい研究によると、ニューロンやその他の脳細胞は、記憶を保存するメカニズムの遺伝的指示に素早くアクセスするために、これまで認識されていたよりも多くの場所でDNAを開いているそうです。

本研究の上席著者であるマサチューセッツ工科大学のピカワー教授（神経科学）およびピカワー学習記憶研究所所長のLi-Huei Tsai氏は、脳の主要な複数の領域でDNAの二本鎖切断（DSB）が発生していることは驚くべきことであり、懸念すべきことであると述べています。

なぜならば、切断は日常的に修復されているが、そのプロセスは加齢とともに欠陥が多くなり、壊れやすくなる可能性があるからです。

Tsai氏の研究室では、残存するDSBが神経変性や認知機能の低下と関連しており、修復メカニズムが機能しなくなることを明らかにしています。

脳・認知科学部門の教授であり、MITのAging Brain InitiativeのリーダーでもあるTsai氏は話します。

「記憶形成の際に、この自然な活動が脳内でどれほど広く行われているかを正確に理解したいと思いました。健全な脳機能のためには、記憶の形成が急務であることは明らかですが、数種類の脳細胞が遺伝子を素早く発現させるために、非常に多くの場所でDNAを切断していることを示す今回の新しい結果は、やはり目を見張るものがあります。」

2015年、Tsai准教授の研究室は、神経細胞の活動がDSBを引き起こし、それが迅速な遺伝子発現を引き起こすことを初めて実証しました。

しかし、これらの研究結果は、ほとんどが実験室で調製した神経細胞で得られたものであり、行動する動物の記憶形成の文脈における活動の全容を捉えておらず、神経細胞以外の細胞で何が起こっているのかについても調査されていませんでした。

2021年7月1日にPLOS ONE誌に掲載された新しい研究では、筆頭著者で元大学院生のRyan Stottと、共著者で元研究技術者のOleg Kritsky氏が、学習と記憶におけるDSBの活動の全体像を調べようとしました。

研究チームは、マウスが箱に入るときに足に小さな電気ショックを与えて、その状況の恐怖記憶を条件付けました。

その後、いくつかの方法を用いて、30分後にマウスの脳内のDSBと遺伝子発現を評価しました。

特に、条件付き恐怖記憶の形成と保存に不可欠な前頭前野と海馬の2つの領域のさまざまな種類の細胞について評価しました。

また、足裏ショックを受けなかったマウスの脳も測定し、比較のためのベースラインを設定しました。

恐怖の記憶を作ると、海馬と前頭前野の神経細胞のDSBの数が2倍になり、それぞれの領域で300以上の遺伝子に影響を与えました。

両領域に共通して影響を受けた206個の遺伝子のうち、それらの遺伝子が何をしているのかを調べました。

その多くは、シナプスと呼ばれる神経細胞同士の結合の機能に関連していました。

これは、学習は神経細胞の結合が変化することで生じ（「シナプス可塑性」と呼ばれる現象）、記憶は神経細胞のグループが結合して「エングラム」と呼ばれるアンサンブルが形成されることで生じることから、理にかなっています。

著者らはこの研究で、「神経細胞の機能や記憶の形成に不可欠な多くの遺伝子が、培養神経細胞でのこれまでの観察結果から予想されるよりもはるかに多く、DSB形成のホットスポットとなっている可能性がある」と記しています。

また、別の解析では、DSBの増加が、シナプス機能に影響を及ぼす遺伝子を含む、影響を受ける遺伝子の転写や発現の増加と密接に関連していることを、RNAの測定によって確認しました。

研究チームは話します。

「全体として、転写の変化が予想以上に脳内の[DSB]と強く関連していることがわかりました。これまでは、培養神経細胞を刺激すると20個の遺伝子関連[DSB]遺伝子座が観察されたが、海馬や前頭前野では100～150個以上の遺伝子関連[DSB]遺伝子座が転写誘導されていることがわかりました。」

遺伝子発現の解析では、神経細胞だけでなく、神経細胞以外の脳細胞（グリア）にも注目し、恐怖条件付け後に数百の遺伝子の発現変化が見られることを発見しました。

例えば、アストロサイトと呼ばれるグリアは、恐怖学習に関与することが知られているが、恐怖条件付け後に有意なDSBと遺伝子発現の変化が見られました。

グリアの恐怖条件付け関連DSBに関連する遺伝子の機能の中で最も重要なのは、ホルモンに対する反応でした。

そこで、どのホルモンが特に関与しているのかを調べたところ、ストレスに反応して分泌されるグルトコルトコイドであることがわかりました。

その結果、恐怖条件を設定した際に生じたDSBの多くが、グルトコルトコイド受容体に関連するゲノム部位で生じていることがわかったのです。

さらに、これらのホルモン受容体を直接刺激すると、恐怖条件付けと同じDSBが引き起こされ、受容体を阻害すると、恐怖条件付けの後に重要な遺伝子の転写が阻害されることがわかりました。

恐怖条件付けによる記憶の定着にグリアが深く関与していることがわかったことは、今回の研究の重要な驚きだとTsai氏は話します。

「グリアがグルトコルチコイドに対して強固な転写反応を起こすことができるということは、ストレスへの反応や学習時の脳への影響において、グリアがこれまで評価されてきたよりもはるかに大きな役割を担っている可能性を示唆しています。」

恐怖の記憶の形成と保存に必要なDSBが、その後の脳の健康を脅かすものであることを証明するには、さらなる研究が必要ですが、今回の研究は、それが事実であるかもしれないという証拠を追加するものである、と著者らは述べています。

「今回の研究では、神経細胞やグリア細胞の機能に重要な遺伝子にDSBが存在することが明らかになった。このことは、脳の活動に伴って発生する再発性のDNA切断に対するDNA修復が損なわれると、ゲノムが不安定になり、脳の老化や疾患の原因になることを示唆しています。」

本研究は、米国国立衛生研究所、グレン・ファウンデーション・フォー・メディカル・リサーチ、JPBファウンデーションからの資金提供を受けて実施されました。