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突然変異は統合失調症の病理に大きな影響を与える可能性

韓国科学技術院の研究チームは、統合失調症の27人と脳と肝臓、心臓および、脾臓組織の両方からの31人の死後サンプルを配列決定し、2つの組織の配列を比較調査しました。
脳細胞にのみ見られる体細胞変異はシナプス機能を破壊する事などが判明しました。

Traditional genetic mutations, called germline mutations, occur in sperm or egg cells and are passed on to offspring by their parents. Somatic mutations, in contrast, occur in an embryo after fertilization, and they can appear throughout the body or in isolated pockets of tissues, making them much harder to detect from blood or saliva samples, which are typically used for such sequencing studies.

参照元：https://www.elsevier.com/about/press-releases/research-and-journals/rare-mutations-may-have-big-impact-on-schizophrenia-pathology
– エルゼビア Elsevier. March 9, 2021 –

統合失調症は、幻覚、妄想、およびその他の認知障害を引き起こす脳活動を混乱させる神経発達障害です。

研究者たちはこの病気の遺伝的影響を長い間探してきましたが、遺伝子変異は、配列決定された患者のごく一部（4分の1未満）でしか確認されていません。

新しい研究は、脳細胞の「体細胞」遺伝子突然変異が病気の神経病理学のいくつかを説明することができることを今示しています。

韓国科学技術院の上級著者であるチョン・ホー・リー医学博士とスタンレー医学研究所のチームが率いるこの研究は、エルゼビアが発行した生物学的精神医学に掲載されています。

生殖細胞変異と呼ばれる伝統的な遺伝子変異は、精子または卵細胞で発生し、両親から子孫に受け継がれます。

対照的に、体細胞変異は受精後の胚で発生し、体全体または組織の孤立したポケットに現れる可能性があるため、このようなシーケンス研究に通常使用される血液または唾液サンプルからの検出がはるかに困難になります。

最近、より高度な遺伝子シーケンシング技術により、研究者は体細胞変異を検出できるようになり、非常に低レベルで存在する変異でさえ機能的な結果をもたらす可能性があることが研究によって示されています。

以前の研究は、脳の体細胞変異が統合失調症（SCZ）と関連していることを示唆していましたが、そのような関連を確固たるものにするほど強力ではありませんでした。

現在の研究では、研究者は深い全エクソームシーケンスを使用して、タンパク質をコードする遺伝子の一部であるすべてのエクソームの遺伝暗号を決定しました。

科学者は、統合失調症の27人と脳と肝臓、心臓、または脾臓組織の両方からの31人の対照参加者からの死後サンプルを配列決定し、2つの組織の配列を比較できるようにしました。

チームは、強力な分析技術を使用して、SCZ患者の脳サンプルで平均4.9の体細胞一塩基多型（SNV）、つまり変異を特定し、対照被験者の脳サンプルで5.6の体細胞SNVを特定しました。

SCZと対照組織の間で体細胞SNVに有意な量的差異はありませんでしたが、研究者らは、SCZ患者の突然変異がすでにSCZに関連している遺伝子に見られることを発見しました。

以前に統合失調症に関連していた生殖細胞変異のうち、遺伝子は、特に背外側前頭前頭皮質と呼ばれる脳領域において、シナプス神経伝達に関連するタンパク質のコード化に影響を及ぼしました。

次に、研究者らは、新たに同定された体細胞変異によって影響を受ける可能性のあるタンパク質を特定しました。

注目すべきことに、GRIN2Bと呼ばれるタンパク質が非常に影響を受けて出現し、SCZの2人の患者がGRIN2B遺伝子自体に体細胞変異を持っていました。

GRIN2Bは、NMDA型グルタミン酸受容体のタンパク質成分であり、神経シグナル伝達に重要です。

欠陥のあるグルタミン酸受容体は、SCZの病理に寄与すると長い間疑われてきました。GRIN2Bは、統合失調症で最も研究されている遺伝子の1つです。

生物学的精神医学の編集者であるジョン・クリスタル医学博士は話します。

「統合失調症の遺伝学は数十年にわたって集中的な研究を受けてきました。今や、脳細胞のDNAの変異が生物学に寄与するという新しい可能性が現れています。驚くべきことに、この新しい生物学は、古い統合失調症の話を示しています：NMDAグルタミン酸受容体機能不全。おそらく、体細胞変異が統合失調症に寄与する経路は、この障害におけるグルタミン酸シグナル伝達の異常の他の原因と収束します。」

リー博士とチームは次に、体細胞変異の機能的結果を評価したかった。

SCZ患者に見られるGRIN2B変異の位置のために、研究者らは、それらがニューロン上の受容体の局在化を妨げる可能性があると仮定しました。

マウスの皮質ニューロンでの実験は、突然変異が実際に受容体の樹状突起への通常の局在化、ニューロンの「リスニング」末端を破壊し、それがニューロンにおける正常なシナプスの形成を妨げることを示しました。

この発見は、体細胞変異が神経伝達を妨害し、SCZの病理に寄与する可能性があることを示唆しています。

この研究で特定された体細胞変異は、変異対立遺伝子頻度がわずか約1％であり、脳細胞全体で変異がまれであることを示しています。

それにもかかわらず、それらは広範囲の皮質機能障害を引き起こす可能性があります。

リー博士は話します。

「統合失調症患者の死後組織における脳のみの突然変異の包括的な遺伝子分析に加えて、この研究は、SCZに関連する神経異常につながる特定された体細胞突然変異の生物学的結果を実験的に示しました。研究は、脳の体細胞変異がSCZの隠れた主要な原因である可能性があることを示唆しており、SCZの分子遺伝的構造への新しい洞察を提供します。」

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