「 疲れているを身体に知らせるトリガー」PARP1タンパク質

「疲れている」と私たちが認識できるのは、なぜでしょうか？
PRRP1たんぱく質は、「疲れている」を私たちの身体にアナウンスしているトリガーの役目をしている事がわかりました。

As DNA damage was increased, the need for sleep also increased.

参照元：https://www.biu.ac.il/en/article/9725
– バル＝イラン大学 Bar-Ilan University. 22.11.2021 –

なぜ人間は人生の3分の1を睡眠に費やすのか？動物はなぜ眠るのか？

進化の過程で、ハエやミミズ、クラゲなどの無脊椎動物を含む、神経系をもつすべての生物にとって、睡眠は普遍的で不可欠なものでした。

捕食者の脅威にさらされ続けているにもかかわらず、動物がなぜ眠るのか、また、睡眠が脳や単一細胞にどのようなメリットをもたらすのかは、いまだに謎に包まれています。

イスラエルのバル・イラン大学の研究者らは、ゼブラフィッシュの睡眠のメカニズムを発見し、マウスでの証拠も得て、この謎の解明に向けて一歩前進したことが、学術誌「Molecular Cell」に掲載されました。

この研究は、バル・アイラン大学グッドマン生命科学部およびゴンダ（ゴールドシュミード）学際脳研究センターのリオル・アペルバウム教授と、ポスドクのデビッド・ザダ博士が中心となって行われました。

私たちが起きているとき、体内には恒常的な睡眠圧（疲労感）が蓄積されています。

この圧力は、起きている時間が長いほど高くなり、睡眠中は低くなり、十分に熟睡した後に低くなります。

「眠らなければならない」と思うほど恒常性維持圧が高まるのはなぜなのか、また、夜になると恒常性維持圧が低下して新しい一日を迎えられるようになるのはなぜなのか。

起きている間、神経細胞にはDNAの損傷が蓄積されています。

この損傷は、紫外線、神経細胞の活動、放射線、酸化ストレス、酵素のエラーなど、さまざまな要素によって引き起こされます。

睡眠時と覚醒時には、各細胞内の修復システムがDNAの切断を修正します。

しかし、神経細胞のDNA損傷は覚醒時にも蓄積され続け、脳内の過剰なDNA損傷は減少させなければならない危険なレベルに達します。

今回の研究では、睡眠時のDNA修復システムが効率的な修復を促し、1日を新たにスタートさせることができることが明らかになりました。

研究チームは一連の実験で、DNA損傷の蓄積が、恒常性維持圧力とそれに続く睡眠状態を引き起こす「ドライバー」になりうるかどうかを調べました。

研究チームは、放射線照射、薬理学、光遺伝学を用いて、ゼブラフィッシュにDNA損傷を誘発し、それが睡眠にどのような影響を与えるかを調べました。

ゼブラフィッシュは、絶対的な透明性をもち、夜行性の睡眠をとり、人間に似た単純な脳をもっているので、この現象を研究するのに最適な生物です。

DNAの損傷が増えると、睡眠の必要性も高まりました。この実験では、ある時点でDNA損傷の蓄積が最大の閾値に達し、睡眠（恒常性）圧力が高まり、睡眠の衝動が引き起こされて魚が眠りにつくことが示唆されました。

その後の睡眠によってDNA修復が促進され、結果的にDNA損傷が減少したのです。

睡眠時間は何時間あればいいのでしょうか？

質の高い睡眠に勝るものはありません。

蓄積されたDNA損傷が睡眠プロセスを駆動する力であることを確認した後、研究者たちは、ゼブラフィッシュが睡眠圧力とDNA損傷を軽減するために必要な最小の睡眠時間を決定することが可能かどうかを知りたいと考えました。

ゼブラフィッシュは人間と同様、光の遮断に敏感であるため、夜間の暗期を徐々に減らしていきました。

DNA損傷と睡眠を測定した結果、DNA損傷を軽減するには1日6時間の睡眠で十分であることがわかりました。

驚くべきことに、睡眠時間が6時間に満たない場合、DNA損傷は十分に軽減されず、ゼブラフィッシュは昼間でも眠り続けていたのです。

PARP1は、眠る時間を知らせることができる「アンテナ」である

DNAの修復を効率的に行うためには、睡眠が必要であることを教えてくれる脳のメカニズムとは？

速やかに反応するのは、DNA損傷修復システムの一部であるPARP1というタンパク質です。

PARP1は、細胞内のDNA損傷部位をマークし、関連するすべてのシステムを募集してDNA損傷を除去します。

DNA損傷に応じて、DNA切断部位におけるPARP1のクラスター化は、覚醒時に増加し、睡眠時に減少します。

遺伝子や薬理学的な操作により、PARP1を過剰に発現させたり、ノックダウンしたりすると、PARP1の増加が睡眠を促進するだけでなく、睡眠依存性の修復が増加することが明らかになりました。

逆に、PARP1を阻害すると、DNA損傷修復のシグナルが遮断された。その結果、魚は自分が疲れていることを十分に認識しておらず、眠りにつかず、DNA損傷の修復も起こらなかったそうです。

ゼブラフィッシュでの発見を強化するため、テルアビブ大学のYuval Nir教授と共同で、脳波を用いて、睡眠を制御する際のPARP1の役割をマウスでさらに検証しました。

その結果、ゼブラフィッシュの場合と同様に、PARP1の活性を阻害すると、ノンラピッドアイムーブメント（NREM）睡眠の時間と質が低下しました。

Appelbaum教授は話します。

「PARP1経路は、DNA修復を行うためには睡眠が必要であると脳にシグナルを送ることができるのです。」

謎を解く

以前の研究では、Appelbaum教授のチームは、3Dタイムラプス画像を用いて、睡眠が染色体のダイナミクスを高めることを明らかにしました。

今回のパズルのピースを加えると、PARP1が睡眠と染色体ダイナミクスを増加させることで、起きている間に蓄積されたDNA損傷の修復が効率的に行われるようになります。

このDNA維持プロセスは、神経細胞では覚醒時には十分な効率が得られないため、発生させるためには脳への入力が減少するオフラインの睡眠時間が必要であると考えられます。

今回の最新の研究成果は、睡眠を説明する「一連の流れ」を単一細胞レベルで詳細に説明するものです。

このメカニズムは、睡眠障害、老化、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の関連性を説明できるかもしれません。

Appelbaum教授は、今後の研究により、この睡眠機能を下等無脊椎動物から最終的にはヒトに至るまで、他の動物にも応用できるようになると考えています。