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老化細胞の秘密を解明「体に蓄積したダメージが引き起こす 体細胞突然変異 」

細胞は生涯を通じ、 体細胞突然変異と呼ばれる遺伝子の変化を経験します。それまで体に蓄積したダメージが引き起こすようです。

New research has uncovered how genetic changes that accumulate slowly in blood stem cells throughout life are likely to be responsible for the dramatic change in blood production after the age of 70.

参照元：https://www.sanger.ac.uk/news_item/cellular-secrets-of-ageing-unlocked-by-researchers/
– ウェルカム・トラスト・サンガー研究所 Wellcome Trust Sanger Institute. 1 Jun 2022 –

生涯を通じて血液幹細胞にゆっくりと蓄積される遺伝子の変化が、70歳以降の血液生成の劇的な変化につながる可能性が高いことが、新たな研究によって明らかになった。

ウェルカム・サンガー研究所、ウェルカムMRCケンブリッジ幹細胞研究所および共同研究者によるこの研究は、本日（6月1日）、『Nature』誌に掲載され、老化に関する新しい理論を示唆するものとなっています。

人間のすべての細胞は、生涯を通じて体細胞突然変異と呼ばれる遺伝子の変化を獲得します。

加齢は、細胞への様々なダメージの蓄積によって引き起こされると考えられており、体細胞突然変異の蓄積によって、細胞の機能的予備力が徐々に失われていくという説があります。

しかし、このような分子的なダメージが徐々に蓄積され、70歳を過ぎたあたりから急激に臓器の機能が低下するのはなぜなのか、今のところ不明です。

ウェルカム・サンガー研究所、ケンブリッジ幹細胞研究所および共同研究者らは、この加齢のプロセスを調べるため、新生児から高齢者まで幅広い年齢層の10人を対象に、骨髄からの血液細胞の産生を調査しました。

そして、3,579個の血液幹細胞の全ゲノムを解読し、各細胞に含まれる体細胞変異をすべて特定しました。

研究チームはこれをもとに、各人の血液幹細胞の「家系図」を再構築し、血液細胞間の関係や、これらの関係が人間の生涯にわたってどのように変化するかを初めて公平に明らかにしました。

研究者らは、これらの「家系図」が70歳を過ぎると劇的に変化することを発見しました。

65歳以下の成人の血液細胞は、2万から20万の幹細胞から作られ、それぞれがほぼ等量ずつ寄与していました。

一方、70歳以上の人の血液生産は、非常に不均等であった。10個から20個という少ない数の幹細胞クローンが、研究対象となったすべての高齢者の血液生産量の半分を占めていたのです。

これらの高活性幹細胞は、「ドライバー変異」と呼ばれるまれな体細胞変異によって、その人の生涯を通じて徐々に数を増やしていったのです。

これらの結果から、研究チームは、加齢に伴う血液産生の変化は、高齢者の骨髄を支配する「利己的な」幹細胞を引き起こす体細胞突然変異に起因するというモデルを提唱しました。

このモデルでは、機能的に変化したクローンの増殖を引き起こすドライバー変異が数十年にわたって着実に導入されるため、70歳を過ぎると血液細胞集団の多様性が低下するという劇的かつ不可避な変化が起こることが説明されます。

どのクローンが優勢になるかは人によって異なるため、このモデルは高齢者の疾病リスクやその他の特徴に見られるばらつきも説明することができます。

もうひとつの研究は、個々のドライバー変異が時間とともに細胞の増殖速度にどのような影響を及ぼすかを調べたもので、これも本日Nature誌に掲載されました。

アデンブルック病院の血液学登録医で、ウエルカム・サンガー研究所の博士課程に在籍し、本研究の主席研究員であるEmily Mitchell博士は、次のように述べています。

Mitchell博士：私たちの研究結果は、高齢になると、ドライバー変異を持つ成長速度の速いクローンが正選択され、血液幹細胞の多様性が失われることを示すものです。これらのクローンは、成長の遅いクローンと『競合』するのです。多くの場合、幹細胞レベルでのこの高い適応力は、機能的な成熟血液細胞を産生する能力を損なうという代償を払っているようで、これが、加齢に伴う血液システムの機能低下を説明しているのです。

ケンブリッジ大学ウェルカムMRCケンブリッジ幹細胞研究所の助教授兼ウェルカム王立協会サー・ヘンリー・デール・フェローで、この研究の共同主任研究者であるエリサ・ローレンティ博士は、こう語っています。

ローレンティ博士：慢性炎症、喫煙、感染症、化学療法などの要因が、がんを誘発する変異を持つクローンの早期増殖を引き起こします。これらの要因は、加齢に伴う血液幹細胞の多様性の低下も促進させると予測されます。このプロセスを遅らせる要因も存在する可能性があります。私たちは今、これらの新しく発見された変異が高齢者の血液機能にどのような影響を与えるかを解明し、病気のリスクを最小限に抑え、健康な加齢を促進する方法を学ぶというエキサイティングな課題を担っています。

ウェルカム・サンガー研究所の癌・老化・体細胞変異プログラムの責任者であり、この研究の上級研究員であるピーター・キャンベル博士は、次のように述べています。

キャンベル博士：私たちは、生涯を通じて着実に蓄積される突然変異が、70歳以降の血球集団の破滅的かつ不可避な変化をもたらすことを初めて明らかにしました。このモデルが非常にエキサイティングなのは、他の臓器系にも適用できる可能性があることです。このようなドライバー変異を持つ利己的なクローンが、体内の他の多くの組織で加齢とともに拡大していくのがわかります。このことが、癌のリスクを高めることは知っていますが、加齢に伴う他の機能的変化にも寄与している可能性があるのです。

この研究は、ウェルカム社とウィリアムBハリソン財団から資金提供を受けています。

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