免疫療法反応を高める「樹状細胞を活性化するビタミンE」

ビタミンとタンパク質は免疫を高める効果があると知られています。そして、ビタミンEは樹状細胞を活性化し免疫療法反応をたかめるようです。

Combining a retrospective analysis of clinical records with in-depth laboratory studies, researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center have discovered that vitamin E can enhance immunotherapy responses by stimulating the activity of dendritic cells in the tumor.

参照元：https://mdanderson.org/newsroom/study-finds-vitamin-e-can-boost-immunotherapy-responses.h00-159538956.html
– テキサス大学M.D.アンダーソンがんセンター University of Texas M. D. Anderson Cancer Center. April 14, 2022 –

テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者らは、臨床記録のレトロスペクティブな解析と詳細な実験室研究を組み合わせることで、ビタミンEが腫瘍内の樹状細胞の活性を刺激することで免疫療法の反応を高めることを発見しました。

この研究結果は、本日、Cancer Discovery誌に掲載されました。

研究者らは、ビタミンEが樹状細胞のSHP1チェックポイントタンパク質の活性に直接結合してブロックし、抗原提示を増加させ、T細胞を抗腫瘍免疫反応のための準備状態にすることを実証しました。

この結果は、樹状細胞のSHP1を直接標的とするだけでなく、ビタミンEとの併用など、免疫療法の成果を向上させる新たな治療法の可能性を示唆しています。

研究者：本研究は、免疫療法に対する反応に影響を与える要因について、我々の理解を深めるものです。
我々は、ビタミンEが、SHP1の阻害を介して、樹状細胞の抗原提示を再活性化することができることを実証しました。これらの結果は、ビタミンE処理またはSHP1を抑制した樹状細胞および樹状細胞由来細胞外小胞が、将来の臨床応用に向けた強力な免疫療法として開発される可能性を示しています。

ビタミンEは、免疫療法反応の改善と関連しています

免疫療法の一種である免疫チェックポイント阻害剤は、多くのがん患者に長期的な効果をもたらしますが、すべての患者に効果があるわけではありません。

より多くの患者さんの治療効果を高めるために、このような多様な反応を理解することが必要です。

栄養補助食品は免疫力を高めると考えられていますが、サプリメントが免疫療法の活性に及ぼす影響についてはほとんど知られていません。

この関連を調べるため、研究者らは、免疫療法を受けたMDアンダーソン患者の臨床データのレトロスペクティブ分析を行いました。

抗PD-1/PD-L1チェックポイント阻害剤投与中にビタミンEを摂取したメラノーマ患者は、ビタミンEやマルチビタミンを摂取しなかった患者と比較して、生存期間が有意に改善されたのです。

この知見は、乳がん、結腸がん、腎臓がんの患者さんからなる独立した混合コホートでも再現されました。

しかし、化学療法を受けながらビタミンEを摂取している患者さんでは、同様の効果は得られませんでした。

このことは、この効果が化学療法に特有のものであることを示唆しています。

次に、研究者らは、乳がんおよびメラノーマの免疫原性マウスモデルにおいて、ビタミンEがチェックポイント阻害剤に対する反応を促進することを実証しました。

しかし、腫瘍浸潤性樹状細胞の量が少ないモデルでは、ビタミンEの効果が得られなかったことから、この効果はこれらの細胞に依存することが示唆されました。

ビタミンEの樹状細胞への作用を解読する

樹状細胞は、異常なタンパク質（抗原と呼ばれる）をT細胞に提示する役割を持つ特定の免疫細胞であり、これは抗腫瘍免疫反応に不可欠なステップです。

しかし、腫瘍に関連した樹状細胞は、腫瘍の微小環境における抑制的なシグナルによって機能不全に陥ることがある。

研究チームは、ビタミンE処理によって、樹状細胞上のいくつかの活性化マーカーの発現が上昇することを実証しました。

さらに、ビタミンEで処理した腫瘍の樹状細胞は、対照に比べてより多くのT細胞増殖を促進したことから、ビタミンEがプライミングの段階を強化したことが示唆されました。

研究グループは、分子および構造の研究を通じて、ビタミンEが樹状細胞に入り、樹状細胞の活動を制御するチェックポイントとして働くSHP1タンパク質に結合してその活動を阻害し、樹状細胞のT細胞プライム化の機能を高めることを発見しました。

SHP1を遺伝的にブロックすると、ビタミンEによる結果を模倣し、T細胞の抗腫瘍反応を刺激する抗原提示が増加することがわかりました。

同様に、SHP1を阻害すると、樹状細胞から放出される細胞外小胞での抗原提示が増強されました。

これは、樹状細胞とT細胞の間のもうひとつの重要なコミュニケーション様式です。

SHP1を標的とした新たな治療戦略の可能性

ビタミンEは樹状細胞の抗原提示を改善すると考えられていることから、研究者らは、ビタミンEが腫瘍抗原を放出し樹状細胞の浸潤を促すことが知られている治療法の反応を高めることができるかどうかを調査しました。

その結果、免疫療法抵抗性の膵臓がんモデルを含む、がんワクチンや免疫原性化学療法とチェックポイント阻害剤の併用療法において、ビタミンE投与がその効果を増強することが実証されました。

分子細胞腫瘍学の研究者である筆頭著者Xiangliang Yuan博士は話します。

Yuan博士：SHP1は、強力な免疫療法を開発するために樹状細胞を効果的に活性化する魅力的なターゲットです。この研究は、ビタミンEとSHP1の相互作用に関する重要な洞察をもたらし、より特異的なアロステリックSHP1阻害剤を開発するための指針を与えてくれるものです。SHP1を阻害することによって樹状細胞を活性化させることは、抗腫瘍免疫の強化に有利な戦略であると思われます。

研究チームは、現在、MDアンダーソンの臨床共同研究者とともに、チェックポイント阻害剤や他の免疫療法との併用によるビタミンEの効果を前向きに評価する機会をうかがっているところです。

また、チームメンバーは、SHP1阻害剤、SHP1修飾樹状細胞、樹状細胞由来細胞外小胞を、将来の新規治療法として開発する機会も探っています。